Granatapfel

Review: Der Granatapfel in der Prävention und adjuvanten Ernährungstherapie bei Herz-Kreislauf- und Krebserkrankungen

Dr. med. Ludwig Manfred Jacob

Inhalt

  • √úbersicht
  • Traditionelle Wirkung
  • Die Wirkungen des Granatapfels und seiner Bestandteile
  • Anti-oxidative Wirkung
  • Anti-entz√ľndliche Wirkung   
    • Immunmodulation, rheumatoide Arthritis
  • Anti-arteriosklerotische Wirkung
    • Zusammenfassung der anti-arteriosklerotischen Mechanismen
    • Warum Granatapfelsaft f√ľr Diabetiker gesund ist
  • Anti-cancerogene Wirkung
  • Vervierfachung der PSA Verdopplungszeit
  • Prostatakrebs
  • Wirkung auf andere Krebsarten
  • Erhebliche Response-Unterschiede aufgrund der Bioverf√ľgbarkeit
  • √Ėstrogene und anti√∂strogene Wirkungen
  • Durch Lebendfermentation lassen sich Bioverf√ľgbarkeit und Bioaktivit√§t steigern
  • Wirkung beim hormonrefrakt√§ren Prostatakarzinom
  • Hemmung der Androgen-Rezeptor-Expression und Androgensynthese
  • Wirkung auf Zellsignalwege, Genexpression und Genregulation
  • Tumorzellinvasion
  • Neoangiogenese
  • Konzentrationssteigerung von NO und reduziertem L-Glutathion (GSH)
  • Bindung potentiell prokanzerogener Metalle
  • Hemmung der Zytochrom-P450-Enzyme als chemopr√§ventiver Mechanismus
  • Zytochrom-Hemmung und potenzielle Arzneimittelinteraktionen
  • M√∂gliche Steigerung des antiproliferativen und √Ėstrogenrezeptor-√ü-Agonisten 3√ü-Adiol durch CYP-7B1-Hemmung
  • Anti-cancerogene Wirkung durch besondere Monosubstanzen oder die Synergie aller Inhaltsstoffe im Saft?
  • Bioverf√ľgbarkeit ‚Äď sind fermentierte Granatapfelpolyphenole bioaktiver?
  • √úberblick der Anti-Krebs-Wirkungen
  • Konsequenzen f√ľr die √§rztliche Praxis

Zusammenfassung

Der Granatapfel ist eine der √§ltesten Kultur- und Gesundheitsfr√ľchte der Menschheit. Doch in den Blickpunkt der Forschung ist der Granatapfel erst in letzten 7 Jahren ger√ľckt. Weit √ľber 200 Ver√∂ffentlichungen mit Peer Review sind bislang erschienen. In vitro, in vivo und in klinischen Studien werden dem Granatapfelsaft dabei √ľberzeugende anti-oxidative, anti-inflammatorische, anti-arteriosklerotische und anti-cancerogene Wirkungen nachgewiesen.

In einer klinischen Studie mit 48 Prostatakrebs-Patienten zeigte sich u. a. eine Vervierfachung der PSA-Verdoppelungszeit. Neueste Forschungsergebnisse weisen darauf hin, dass Granatapfelpolyphenole auch im schwer therapierbaren, hormonrefrakt√§ren Stadium des Prostatakarzinoms wirksam sein k√∂nnten, indem sie dort die √úberexpression des Androgenrezeptors und Androgen-synthetisierender Enzyme deutlich drosseln. Andere Studien wiesen dem Granatapfelsaft eine ausgepr√§gte wachstumshemmende Wirkung gegen Lungen-, Darm-, Haut- und Brustkrebs nach. Der auch f√ľr Diabetiker gesunde Saft verbesserte deutlich die Myokarddurchblutung bei KHK-Patienten und reduzierte arteriosklerotische Ablagerungen in der Karotis. Er hemmt Entz√ľndungsprozesse (√ľber NF-kappa-B und TNF-alpha) und die Entwicklung von Alzheimer-Demenz. Hierf√ľr verantwortlich scheinen nicht bestimmte isolierte Verbindungen zu sein, sondern die Synergie aller nat√ľrlichen Inhaltsstoffe der Frucht. Diese modulieren Zellsignalwege sowie epigenetisch die Genexpression und -regulation. In der Krebshemmung zeigen Granatapfelsaft und fermentierte Granatapfelsaftpolyphenole eine deutlich h√∂here Wirksamkeit als isolierte Verbindungen wie Punicalagin, Ellags√§ure oder handels√ľblichen tanninreichen Granatapfel-Extrakte. Durch die Fermentation scheint sich Bioverf√ľgbarkeit und Bioaktivit√§t der Granatapfel-Polyphenole zu verbessern.

Schl√ľsselw√∂rter: Granatapfel, Arteriosklerose, Krebs, Immunmodulation von Entz√ľndungsprozessen

 

√úberblick der in Studien nachgewiesenen Wirkungen des Granatapfels:

Vorbeugung und Therapie von  Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Phase-2-Studie mit KHK-Patienten,  Sumner et al., 2005)

  • Reduktion von arteriosklerotischen  Gef√§√üablagerungen und Bluthochdruck (Phase-2-Studie an  Patienten mit Karotisstenose, Aviram et al., 2004)

  • anti-atherogene und cholesterinsenkende  Wirkung bei Diabetikern (ohne Einfluss auf HbA1c und Blutzucker) in  klinischen Studien (Rosenblat et al., 2004; Rozenberg et al., 2006;  Esmaillzadeh et al., 2006)

  • Erh√∂hung des Gesamt-Antioxidantien-Status  und antioxidativer Schutz f√ľr Herz, Gef√§√üe und  Gehirn (z. B. Aviram et al., 2000 und 2004; Loren et al., 2005;  Azadzoi et al., 2005)

  • Chemopr√§vention und adjuvante  Ern√§hrungstherapie von Krebs mit anti-angiogenetischen,  anti-proliferativen und pro-apoptotischen Effekten auf Tumorgewebe  (nachgewiesen in vitro und in vivo f√ľr Prostata-, Brust-,  Kolon- und Lungenkarzinom) und Hemmung von Krebswachstum,  Tumorgef√§√üneubildung und Tumorausbreitung (nachgewiesen  in vitro und in vivo f√ľr Prostata-, Brust-, Kolon- und  Lungenkarzinom sowie Phase 2-Studie mit Prostatakrebs-Patienten (z.  B. Kim et al., 2002; Toi et al., 2003; Albrecht et al., 2004; Kawaii  and Lansky, 2004; Seeram et al., 2004 und 2005; Larrosa et al.  2005 Lansky et al., 2005-I und II, Malik et al, 2005; Afaq et  al., 2005 I und II; Pantuck et al., 2006, Syed et al., 2006, Khan,  2007-I und II)

  • anti-entz√ľndliche Wirkung durch Hemmung  von NFkappaB, TNF-alpha und COX-2 sowie pro-entz√ľndlichen  Enzymen (Metalloproteasen), insbesondere auch bei rheumatoider  Arthritis (Khan et al., 2007-I und II, Sved et al., 2006; Huang et  al., 2005; Ahmed et al., 2005; Afaq et al., 2005-I und II; Schubert  et al., 1999 und 2002).

Traditionelle Wirkung

Der aus den Mythen vieler alter Kulturv√∂lker bekannte Granatapfel, altdeutsch auch als Paradiesapfel bekannt, soll schon im Garten Eden beheimatet gewesen sein. Im Orient gilt die ‚ÄěFrucht des Paradieses‚Äú noch heute als Symbol der Unsterblichkeit und Fruchtbarkeit. Im Mittelalter schm√ľckte er zahlreiche europ√§ische √Ąrztewappen und stellte ein zentrales Symbol des Christentums dar. Heute gilt in den USA sein aromatischer Saft als Gesundheitssaft des Jahrzehntes.

Vom Mittleren Osten bis Indien und China, vom Mittelmeer bis in die neue Welt (Kalifornien, Mexiko) zieht sich heute das Verbreitungsgebiet des Granatapfels, der weltweit in √ľber 1000 verschiedenen Sorten w√§chst (Levin, 1994). Die heilenden und adstringierenden Eigenschaften des Granatapfels sind seit Alters her bekannt und lie√üen ihn zu einem beliebten Mittel der √ľberlieferten Heilkunde werden. Im Ayurveda wird der Granatapfel wegen seiner k√ľhlenden (= Anti-Pitta = anti-entz√ľndlichen) Wirkung gesch√§tzt. Sein Saft gilt als Erfrischungsgetr√§nk und Bluttonikum (Lad and Frawley, 1986). Tats√§chlich d√ľrfte die wissenschaftlich nachweisbare anti-entz√ľndliche Wirkung des Saftes auch f√ľr seine hohe Wirksamkeit gegen Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Krebs eine zentrale Rolle spielen.

Die Granatapfelschalen werden von vielen V√∂lkern eingesetzt gegen Durchfall, Ulzera, Parodontose, Aphten und Racheninfektionen (Nagaraju and Rao, 1990; Boukef et al., 1982; Caceres et al., 1987). Die Rinde, Wurzeln und zum Teil auch die Schalen wurden gegen Darmparasiten, insbesondere Bandw√ľrmer, und Am√∂benruhr verwendet. Die Bl√ľten wurden in Persien zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ II verwendet (Saxena and Vikram, 2004). Die Wirksamkeit dieser Anwendungen ist heute wissenschaftlich nachgewiesen, wenn auch die Nachahmung (Rinde und Wurzel sind toxisch) nicht immer empfehlenswert ist.

 

Die Wirkungen des Granatapfels und seiner Bestandteile

Die verschiedenen Teile des Granatapfels erf√ľllen bestimmte Funktionen, die oft bereits die medizinische Wirkung erkl√§ren: der an aktiven Pflanzenhormonen reiche Same dient der Fortpflanzung der Frucht, die mit antimikrobiellen und antioxidativen Stoffen reiche Schale sch√ľtzt die Frucht vor Fra√üfeinden und Lichtsch√§den, das in seiner Zusammensetzung ausgewogene, an ern√§hrungstypischen Polyphenolen reiche Fruchtmark dient der gesunden Ern√§hrung.

Zu den sekund√§ren Pflanzenstoffen des Granatapfels geh√∂ren organische S√§uren (vor allem Citronens√§ure), besondere Zucker-Polyphenol-Komplexe, Ellagitannine (Gerbstoffe wie vor allem Punicalagin), Flavonoide (wie ECGC, Catechin, Quercetin, Rutin) sowie Anthocyane in Zuckerbindung (Delphidin, Cyanidin, Pelargonidin etc.). Die Polyphenole sind sekund√§re Pflanzenstoffe, die aus der Gruppe der Phenols√§uren (Chlorogens√§ure, Kaffees√§ure, Ellags√§ure) und der Flavonoide (Phenylchromanderivate) bestehen. Flavonoide sind wasserl√∂sliche Pflanzenfarbstoffe, die in den 30er Jahren des letzten Jahrhunderts durch den Nobelpreistr√§ger Albert von Szent-Gy√∂rgyi Nagyrapolt entdeckt und zun√§chst als Vitamin P bezeichnet wurden. Anthocyane sind eine Untergruppe der Flavonoide und sorgen f√ľr die rote, violette, blaue oder blauschwarze F√§rbung der Fr√ľchte und Pflanzen. Die Stoffgruppe der Anthocyane selbst l√§sst sich in die Zucker-freien Anthocyanidine (Aglykone) und die Anthocyane (Glykoside) unterteilen. Das zunehmende Interesse an Polyphenolen resultiert aus verschiedenen in vivo und in vitro Studien, in denen u. a. antikanzerogene, antimutagene, antioxidative, antivirale, antiproliferative, antithrombotische und lipidsenkende Effekte nachgewiesen wurden.

Pflanzenteil

Verbindungen

Traditionelle Anwendung

Wirkungsweise

Fruchtsaft/
Mark

Ellagitannine (z. B. Punicalagin)
Phenolsäuren
(z.B. Kaffeesäure)
Flavonoide (z. B. Quercetin, Rutin, Kaempferol)
Katechine
Anthocyane
Ellagsäure

Bluttonikum
anti-entz√ľndlich,
k√ľhlend und erfrischend

anti-oxidativ
anti-entz√ľndlich
anti-cancerogen
anti-arteriosklerotisch
anti-östrogen

Schale

Ellagitannine, Flavonoide Ellagsäure, Anthocyanidine (zuckerfrei), Spuren von Pelletierinen

Ulcus, Durchfall, Darminfektion, Paradontose, Aphten

adstringent
anti-oxidativ
anti-mikrobiell
Anti-Malaria-Wirkung

Samen

Ellagsäure, Punicinsäure
Fraglich: Estradiol, Testosteron, Estriol

Empf√§ngnisverh√ľtung, Menopause, verhindert Abort des Embryo

östrogen
anti-östrogen

Bl√ľten

Asiatsäure, Maslinsäure, Ursolsäure, Ellagsäure

Diabetes

anti-diabetogen durch Insulinsensitizer und alpha-Glucosidase Wirkung

Blätter

Apigenin, Luteolin


Gestagen-ähnlich, anxiolytisch
anti-cancerogen

Rinde/Wurzel

Ellagitannine, Alkaloide wie Pelletierine

Wurmkuren
Todesfälle bekannt

neurotoxisch (Pelletierine)

 

 

Saft und Mark

Der Saft wird durch Pressung aus dem essbaren, die Samen umgebenden Mark des Granatapfels gewonnen. Saft und Mark enthalten wasserl√∂sliche Ellagitannine, Anthocyane in Zuckerbindung und Flavonoide und sind im t√§glichen Verzehr seit Jahrtausenden erprobt. S√§mtliche klinischen Studien am Menschen wurden mit dem Saft durchgef√ľhrt. Die Polyphenole in Saft und Schalen unterscheiden sich in Bezug auf Zusammensetzung und wohl auch Bioverf√ľgbarkeit, Metabolisierung und Zelleinschleusung.

Die Frage, auf welchem Wege, in welcher chemischen Verbindung und in welcher Konzentration die verzehrten Polyphenole letztlich √ľber Darm, Leber und Blut die Zelle und ein Zielgewebe erreichen, ist bisher nur sehr unvollst√§ndig gekl√§rt (Manach, 2004). In Darm (Darmflora) und Leber werden die Polyphenole einer intensiven chemischen Transformation ausgesetzt (Hydrolyse, Methylierung, Sulfatierung und Glukuronidierung), bevor sie ihr Zielgewebe √ľber das Blut erreichen. In Studien zeigte der Granatapfelsaft eine wesentlich bessere anti-cancerogene Wirkung auf Dickdarmkrebszellen zeigte als Polyphenol-Konzentrate aus der Schale (Adams et al, 2006; Seeram et al., 2005).

Schale

Als ein altes Arzneimittel gegen leichten und schweren Durchfall sowie Leukorrhöe (lokale Applikation) fand und findet die Schale Anwendung. Die konzentrierten Ellagitannine aus der Granatapfelschale zeigen auch eine besondere Wirkung gegen bestimmte Keime und Malaria-Erreger (Reddy et al., 2007).

Die bei der Sch√§lung und bei der Saftpressung anfallenden Reste (Schalen) sind reich an bitteren Ellagitanninen und werden als Rohstoffe f√ľr Granatapfel-Extrakte genutzt. Diese sind an ihrem bitteren Geschmack und durch Oxidationsprozesse br√§unlichen Farbe erkennbar. Durch die Hitzetrockung der Extrakte liegen die Polyphenole hier in hochpolymerisierter Form mit zweifelhafter Bioverf√ľgbarkeit vor. W√§hrend Schalen in Spuren sicherlich unbedenklich und der Gesundheit zutr√§glich sein m√∂gen, ist die Auswirkung des t√§glichen Verzehrs konzentrierter Mengen solcher Schalenpolyphenole beim Menschen noch zu kl√§ren.

In einer spanischen Studie wurden Ratten 37 Tage lang extrem hohe Dosen des wichtigsten Granatapfel-Ellagitannin Punicalagin verabreicht, die dem Konsum von ca. 194 l Granatapfelsaft beim Menschen (K√∂rpergewicht 70kg) entsprechen w√ľrde. In der histopathologischen Untersuchung ergaben sich keine Hinweise auf eine Leber- oder Nierentoxizit√§t (Cerd√° et al., 2003).

Die Samen

des Granatapfels gelten als reich an aktiven Pflanzenhormonen. In einer Untersuchung von Wahab (1997) wurden Estradiol, Estriol, Testosteron, beta-Sitosterol und Stigmasterol identifiziert. In einer aktuellen Studie der koreanischen Food and Drug Administration (Choi, 2006) wurde kein Estradiol, Estriol oder Testosteron nachgewiesen. Die Ergebnisse fr√ľherer Analysen wurden auf √∂strogen-artige Effekte des Granatapfels und Fehldeutungen der Analyseergebnisse zur√ľckgef√ľhrt.

Granatapfelsamenöl

zeigt in Zellkulturen bemerkenswerte Synergieeffekte mit fermentierten Granatapfelsaft-Polyphenolen in der Chemopr√§vention von Karzinomen. Um diese Synergieeffekte zu erreichen, werden nur sehr geringe Mengen ben√∂tigt, w√§hrend gr√∂√üere Mengen wiederum die Wirkung verschlechtern (Kim et al., 2002, Hora et al., 2003; Mehta et al., 2004; Kohno et al., 2004). Wie es scheint, ist auch hier ‚Äěmehr‚Äú nicht besser, sondern schlechter. Das sensible √Ėl wird leicht ranzig und d√ľrfte dabei seine Wirkung ver√§ndern oder verlieren.

Die Rinde, Wurzel

und in Spuren auch die Schale enthalten neurotoxische Alkaloide wie Pelletierine, die hochwirksam gegen Bandw√ľrmer und andere Darmparasiten sind. In der Literatur wird auch von Todesf√§llen durch Abkochungen aus der Rinde berichtet (Squillaci und Di Maggio, 1946).

Die Blätter

enthalten hohe Konzentrationen einzigartiger Flavonoide wie Apigenin, das Gestagen-√§hnlich (Zand et al., 2000) und anxiolytisch wirkt (Paladini et al., 1999). Die Flavonoide der Bl√§tter wirken anti-cancerogen, anti-entz√ľndlich und anti-oxidativ (z. B. Zheng et al., 2005; Way et al., 2005; Czyz et al., 2005).

 

Anti-oxidative Wirkung

Freie Radikale werden heute h√§ufig f√ľr die Entstehung von Zellsch√§den, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs und Alterungsprozessen verantwortlich gemacht. Oxidativer Stress ist bewiesenerma√üen ein starker, aber unspezifischer Faktor in der Genese entz√ľndlicher und neoplastischer Prozesse. Sogenannte Antioxidantien werden daher nicht selten als Allheilmittel angepriesen.

Im Gegensatz zu Obst und Gem√ľse haben isolierte Antioxidantien wie beta-Karotin, Vitamin C und E jedoch in Studien bisher die Erwartungen entt√§uscht. Beta-Karotin hat bei Rauchern sogar die Entstehung von Lungenkrebs gef√∂rdert. Grund hierf√ľr liegt wohl darin, dass die Neutralisierung freier Radikale ein komplexer Vorgang ist, der eine Vielzahl nat√ľrlicher Antioxidantien und vor allem das Zusammenspiel mit dem k√∂rpereigenen Enzymsystemen (z. B. Glutathionperoxidase) erfordert. Auch k√∂nnen konzentrierte, hochdosierte Antioxidantien und auch bestimmte Polyphenole proxidativ wirken (Lee, 2006).

In vielen Ver√∂ffentlichungen werden die √ľberragenden anti-oxidativen Eigenschaften des Granatapfels hervorgehoben. Die anti-oxidative Wirkung im Menschen ist wissenschaftlich gesichert, wenn auch nicht gekl√§rt ist, ob diese vor allem direkt oder indirekt √ľber die Stimulierung k√∂rpereigener Enzymsystem erfolgt. Nach 1-w√∂chigem Verzehr von t√§glich 50 ml Granatapfelsaftkonzentrat (verd√ľnnt auf 250 ml Saft) verbesserte sich der Gesamt-Antioxidantien Status (TAS) bei Menschen um 9% (Aviram, 2000). Nach einj√§hrigem Verzehr der gleichen Mengen stieg der Gesamt-Antioxidantien Status um 130% (Aviram, 2004). Hierbei scheinen Metaboliten der Granatapfelinhaltsstoffe, die u. a. durch die Verstoffwechselung in der Darmflora entstehen, eine wichtigere Rolle zu spielen als die eigentlichen chemischen Verbindungen im Granatapfelsaft (Cerda, 2004). Daher besteht auch zwischen in vitro Labormessungen der anti-oxidativen Kraft (z. B. TEAC-Test) und der tats√§chlichen anti-oxidativen Kraft des Granatapfels im Organismus nur ein indirekter Zusammenhang. Dennoch sind die Laborwerte beeindruckend und sollen kurz diskutiert werden.

Mit Hilfe des TEAC-Test (Trolox Equivalent Antioxidative Capacity) kann die antioxidative Kapazit√§t einer Probe gemessen werden. Bei der Messung dient das Vitamin-E-Derivat Trolox als Referenz, weswegen das Ergebnis in Trolox-√Ąquivalenten angegeben wird. Der TEAC-Wert wird beim Vergleich polyphenolhaltiger Proben herangezogen. Anhand einer Farbreaktion wird photometrisch gemessen, wie effektiv das verwendete Antioxidans (z. B. Granatapfelsaft) in der Lage ist, das freie Radikal (ABTS) zu eliminieren. Beim Vergleich der TEAC-Werte ist vor allem auf die absoluten Werte in mmol zu achten.

Granatapfelsaft enth√§lt wesentlich mehr anti-oxidative Schutzstoffe als Rotwein, Gr√ľntee, Cranberry, Blaubeer-, Noni- oder Orangensaft. Hochwertige US-Granatapfels√§fte haben nach Gil und Kollegen (2000) in vitro eine 3-4 mal so hohe anti-oxidative Kraft (20 mmol/l im TEAC-Test) wie Rotwein und Gr√ľntee (6-8 mmol/l). Gil untersuchte auch die antioxidativen Pflanzenstoffe des Granatapfelsaftes in vitro. Dabei zeigten sich als die wesentlichen antioxidativen Komponenten Punicalagin (9,9 mmol TEAC) und andere Tannine (6,2 mmol TEAC), w√§hrend die Ellags√§ure nur 0,5 mmol TEAC zur antioxidativen Kraft des Saftes beitrug. Doch sind die anti-oxidativen Laborwerte nicht direkt auf den menschlichen Organismus √ľbertragbar, denn hier d√ľrfte es weniger um eine direkte anti-oxidative Wirkung gehen, als vielmehr um eine positive Beeinflussung der k√∂rpereigenen anti-oxidativen Enzymsystem (Moskaug, 2005).

Die anti-oxidative Potenz des Granatapfels zeigt sich praktisch im antioxidativen Schutz von Herz, Gef√§√üen, Gehirn und Nervensystem: So zeigte sich in einer Studie von Loren und Kollegen aus dem Jahr 2005, dass M√§usebabys, deren M√ľtter mit Granatapfelsaft gef√ľttert wurden, √ľber 60% weniger Hirnsch√§den infolge von Sauerstoffmangel bei der Geburt davon trugen als die Kontrollgruppe. Sauerstoffmangelbedingte Hirnsch√§den infolge der Zellsch√§digung durch freie Radikale spielen bei Neugeborenen und bei Schlaganf√§llen eine gro√üe Rolle.

In vivo wurden auch starke anti-oxidative Schutzwirkungen auf Leber gegen√ľber dem Oxidans Eisen-Nitrilotriacetat (Kaur et al., 2006) und auf die Magenschleimhaut gegen√ľber Alkohol und Acetylsalicyls√§ure (Ajaikumar, 2005) festgestellt.

Alzheimer-Demenz und Morbus Parkinson sollen neben einer genetischen Disposition durch oxidativen und nitrosativen Stress, eine Fehlfunktion der Mitochondrien sowie Entz√ľndungsprozesse (√ľber NF-kappa-B und TNF-alpha) verursacht werden. Hartman und Kollegen (2006) zeigten, dass Granatapfelsaft neuroprotektiv wirkt: er reduziert im Gehirn von M√§usen die Ablagerung von Beta-Amyloid um die H√§lfte und senkte deutlich das Risiko, an Alzheimer-Demenz zu erkranken. Diese Wirkungen lassen sich nicht allein durch eine direkte anti-oxidative Wirkung der Polyphenole begr√ľnden und weisen daraufhin, dass Granatapfelsaft und seine Konzentrate Zellsignalwege, Enzymsysteme sowie die Expression und Regulation von Genen beeinflussen. So wurde gezeigt, dass Granatapfelextrakt die Produktion und Expression von TNF-alpha in entz√ľndungsaktivierten Mikroglia-Zellen des Gehirns hemmt (Jung et al., 2006). Die Wirksamkeit von Biologicals (TNF-alpha-Blocker) auf den Verlauf der Alzheimer-Demenz wird gerade in klinischen Studien erprobt und best√§tigt.

Die besondere protektive Wirkung von Frucht- und Gem√ľsepolyphenolen konnte auch in einer prospektiven Studie mit 1838 Teilnehmern im Zeitraum von 1992 bis 2001 gezeigt werden. Die Gruppe, die mindestens 3 mal pro Woche einen polyphenolreichen Obst- oder Gem√ľsesaft getrunken haben, hatte im Vergleich zu der Gruppe, die weniger als einmal w√∂chentlich ein solches Getr√§nk zu sich nahmen, ein 75% niedrigeres Risiko, an M. Alzheimer zu erkranken. Der Verzehr der Vitamine E, C und beta-Karotins sowie Tee zeigte keinen Einfluss (Qi Dai et al., 2006).

 

Anti-entz√ľndliche Wirkung

Die akute Entz√ľndung ist eine lebenswichtige Immunantwort. Sie dient dazu, Krankheitserreger zu zerst√∂ren und Wunden zu heilen. Wenn der komplexe entz√ľndliche Prozess jedoch chronifiziert und entgleist, soll dies auch zum Herzinfarkt, zu Krebs, Diabetes, M. Alzheimer und zahlreichen Auto-Immunerkrankungen f√ľhren.

Die Auswirkungen chronischer inflammatorischer Prozesse sind komplex und k√∂nnen hier nur angerissen werden: Jede Entz√ľndung f√ľhrt zu oxidativem und nitrosativem Stress, da sich die Immunabwehr zytotoxischer freier Sauerstoff- und Stickstoff-Radikaler bedient. Auf Dauer f√ľhrt dies zu einer Ersch√∂pfung des k√∂rpereigenen Antioxidantienreserven. Diese sind aber insbesondere f√ľr den Schutz und die Energiegewinnung der Mitochondrien absolut essentiell. Der Dauerstress f√ľhrt unter anderem zur Fehlregulation von Transskriptionsfaktoren (NF-kappaB), Ver√§nderungen der Zellsignalwege, Genregulation und Genexpression sowie des Immunsystems (z. B. TH1-TH2-Shift; King et al., 2006).

Der Transkriptionsfaktor NF-kappaB (nuclear factor kappa-B) ist ein zentraler Mediator des Immunsystems, der insbesondere in Entz√ľndungsprozessen, der Krebsentstehung und dem Fortschreiten der Krebserkrankung involviert ist. Er wird z. B. durch Stress, Zigarettenrauch, freie Radikale und Entz√ľndungen aktiviert und reguliert die Expression von fast 400 verschiedenen Genen, wie pro-entz√ľndlichen Enzymen (z. B. COX-2, 5-LOX, and iNOS), Zytokinen (TNF-alpha, IL-1, IL-6, IL-8) und vielen anderen pro-entz√ľndlichen und pro-cancerogenen Molek√ľlen. Auch bei allen auto-entz√ľndlichen Prozessen spielt er nach neuen Erkenntnissen eine zentrale Rolle.

Granatapfelsaft und fermentierte Saftpolyphenole weisen eine deutliche anti-entz√ľndliche Wirkung auf. Hierbei d√ľrfte die Aktivierungshemmung von NF-kappa-B, die in 9 Studien nachgewiesen wurde, eine zentrale Rolle spielen (Khan et al., 2007-I und II, Sved et al., 2006; Huang et al., 2005; Ahmed et al., 2005; Afaq et al., 2005-I und II; Schubert et al., 1999 und 2002). In einem aktuellen Review von Lansky und Newman wird die Pr√§vention und Therapie von Entz√ľndungsprozessen und Krebs ausf√ľhrlich behandelt (Lansky und Newman, 2007).

Der Eicosanoidstoffwechsel spielt durch die Synthese verschiedener Zytokinmuster entweder zu einem pro-entz√ľndlichen und pro-cancerogenen Milieu (z. B. Konversion von Arachidons√§ure aus tierischen Fetten und omega-6-Fetts√§uren) oder anti-entz√ľndlichem Milieu (omega-3-Fetts√§uren aus Lein√∂l, Raps√∂l und Fisch). Der Granatapfel greift an verschiedenen Stellen modulierend in den Eicosanoidstoffwechsel ein: So hemmen Granatapfelpolyphenole und √Ėl in PC-3-Prostatakarzinomzellen die Phospholipase A2, welche die Freisetzung der Arachidons√§ure katalysiert. Fermentierte Granatapfelsaftpolyphenole hemmen nicht nur die Aktivierung von NF-kappa-B und Entz√ľndungsmediatoren (TNF-alpha und Proteinkinasen), sondern auch die pro-entz√ľndlichen Schl√ľsselenzym-Systeme des Eicosanoidstoffwechsels, Cyclooxygenase und Lipooxygenase (Schubert et. al, 1999). Der Einflu√ü von Granatapfel√∂l auf COX und LOX waren noch ausgepr√§gter. Viele der von COX (insbesondere COX2) und LOX erzeugten Zytokine wie z. B. Prostaglandin E2, f√∂rdern nicht nur Entz√ľndungsprozesse, sondern auch das Tumorzellwachstum. Im Tierexperiment hemmten Granatapfelsaftextrakt die Expression von Cyclooxygenase 2 (Afaq et al., 2005-2). In Kolonkarzinomzellen wurde mit Granatapfelsaft der gleiche Effekt festgestellt (Adams et al., 2006).

Herk√∂mmliche COX-Hemmer hemmen die Prostazyklin-Synthese und haben daher unerw√ľnschte kardiovaskul√§re Nebenwirkungen. Granatapfelsaft dagegen f√∂rdert in Endothelzellen der Aorta die Synthese des protektiven Prostazyklins (PGI2) (Polagruto et al., 2003).

Durch das anti-entz√ľndliche Fetts√§urenspektrum d√ľrfte der Verzehr von frischen omega-3-Fetts√§uren synergistisch mit Granatapfelsaft wirken; gut bew√§hrt haben sich z. B. die Lein√∂l-Quark-Di√§t von Johanna Budwig und das konzentrierte Pr√§parat Regenerat.

Bei der rheumatoiden Arthritis wird u. a. der Gelenkknorpel durch entz√ľndliche Prozesse gesch√§digt und zerst√∂rt. Ahmed und Kollegen (2005) zeigten, dass Granatapfelsaft in Chondrozyten MAP-Kinasen und NF-kappaB blockiert und damit die Synthese von Metalloproteasen senkt, die wesentlich f√ľr die Knorpelzerst√∂rung in den Gelenken verantwortlich sind.

Im Tiermodellversuch der Kollagen-induzierten Arthritis konnte Granatapfelextrakt den Ausbruch und Schweregrad der Arthritis lindern. Die mit Granatapfelextrakt gef√ľtterten M√§use litten im geringeren Ausma√ü unter Knochen- und Knorpeldegeneration als die Kontrollgruppe. Die Infiltration inflammatorischer Zellen sowie die Aussch√ľttung von Interleukin-6 konnte durch Granatapfelextrakt vermindert werden, was nach Ansicht der Autoren auf eine Beeinflussung von entz√ľndlichen Signalwegen und der zellul√§ren Signaltransduktion zur√ľckzuf√ľhren ist (Shukla et al., 2008 a).

Die gleiche Gruppe (Shukla et al., 2008 b) hat nachgewiesen, dass das Plasma von Kaninchen, die mit einem gefriergetrocknetem Granatapfelsaftpulver gef√ľttert worden waren, ex vivo die Aktivit√§t der COX-Enzmye, wobei COX-2 st√§rker als COX-1 inhibiert wurde, und in vivo die IL-1b-induzierte Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) und Prostaglandin E2 (PGE2) in Chondrozyten hemmte.

 

Antivirale und anti-mikrobielle Wirkung

Die antivirale und anti-mikrobielle Wirkung des Granatapfels wurde in drei Studien belegt. Der Saft enthält Stoffe, die wirkungsvoll die Bindung und den Eintritt von HIV-1 Viren in CD4- und CXCR4/CCR5-Helferzellen verhindern (Neurath, 2004 und 2005). Bei Schalenextrakten ist eine Wirkung gegen Plasmodien, verschiedene Bakterien (Reddy et al., 2007) und Influenza-Viren (Vidal et al., 2003) nachgewiesen.

 

Anti-arteriosklerotische Wirkung

Arteriosklerose ist eine Volkskrankheit. Entz√ľndungsprozesse, Schaumzellen, endotheliale Dysfunktion mit verminderter NO-Produktion, oxidiertes LDL-Cholesterin, Fibrosierung und Verkalkung f√ľhren √ľber Plaquebildung zur Verengung und Verh√§rtung der Arterien mit zunehmender Durchblutungsverschlechterung. Letztlich f√ľhrt die Arteriosklerose zum Gef√§√üverschluss: d.h. Herzinfarkt, Hirnschlag oder Absterben einer Extremit√§t. Es hat sich in vitro, in vivo und in kontrollierten klinischen Studien gezeigt, dass Granatapfelsaft auf verschiedensten Wegen diesen Prozessen vorbeugen und sogar entgegenwirken kann.

Eine randomisierte Doppelblind-Studie wurde 2005 im renommierten Journal of Cardiology von Sumner und Kollegen veröffentlicht. Bei 45 Personen mit fortschreitender Koronarer Herzkrankheit, die 3 Monate lang täglich 240 ml Granatapfelsaft (aus Konzentrat) tranken, verbesserte sich unter Belastung die Durchblutung des Herzmuskels in der Myokardszintigraphie um 17%, während er sich in der Kontrollgruppe um 18% verschlechterte. Die Anzahl der Angina Pectoris Anfälle halbierte sich.

Im Jahr 2004 publizierte Michael Aviram eine randomisierte, placebo-kontrollierte Studie mit 19 Teilnehmern, die √ľber 3 Jahre lief. Bereits nach einj√§hrigem Genuss von t√§glich 50 ml Granatapfelsaftkonzentrat (1:5 auf 250 ml Saft verd√ľnnt) verminderten sich bei den Teilnehmern die Dicke von Intima und Media (IMT) der Halsschlagader um 35%. Durch die Abnahme der arteriosklerotischen Ablagerungen verbesserte sich die Durchblutung der Karotis deutlich. Dagegen nahm in der unbehandelten Kontrollgruppe die Dicke der Gef√§√üwand durch weitere Ablagerungen um 10% zu. Nach 14 Wochen sank das LDL-Cholesterin, und das HDL-Cholesterin stieg an. Die Aktivit√§t eines wichtigen Gef√§√ü-Schutzfaktors, der Paraoxonase, wurde um 83% gesteigert.

Bluthochdruck ist ein Hauptrisikofaktor f√ľr Gef√§√üerkrankungen wie KHK und pAVK, Herzinfarkt und Schlaganfall. Innerhalb eines Jahres sank im Schnitt der systolische Blutdruck um 21%. Diese hervorragende Wirkung beruhte auf einer Senkung der Aktivit√§t des Angiotensin converting Enzyms (ACE) um 36%.

Nach Genu√ü des Granatapfelsaftes sank die Oxidation des LDL-Cholesterins im Blut um 90%. Im Laborversuch vermindert Granatapfelsaft die Oxidation des LDL-Cholesterins sogar um 96%, einem Orangen-Karotten-Saftgemisch gelingt dies z. B. nur zu 8%. Besonders das oxidierte LDL-Cholesterin f√∂rdert die Arteriosklerose, indem es deutlich die Produktion von protektivem Stickoxid (NO) reduziert und Entz√ľndungsprozesse unterh√§lt, die durch Plaquerupturen direkt einen Gef√§√üverschlu√ü (Infarkt) bewirken k√∂nnen.

In der pro-inflammatorischen Pathogenese der Arteriosklerose spielen Makrophagen eine zentrale Rolle. Die im Blut zirkulierenden Vorl√§uferzellen (Monozyten) durchwandern das Endothel und lagern als Makrophagen in der Media oxidierte Lipide und Cholesterinester ein. Hierbei verwandeln sie sich in sogenannte Schaumzellen. Pathogenetisch spielen oxidativer Stress, gest√∂rte Schubspannung, kleinste Gef√§√üsch√§den, mikrobieller Befall der L√§sion (z. B. durch Chlamydien), oxidiertes LDL-Cholesterin sowie TNF-alpha und NF-kappaB eine zentrale Rolle. Granatapfelpolyphenole wirken direkt als Antioxidans und indirekt √ľber Zellsignalwege diesen Mechanismen entgegen, was sich in einer deutlichen Reduktion von Peroxiden und deutlichen Erh√∂hung an reduziertem L-Glutathion in den Schaumzellen widerspiegelt.

Die Senkung der intrazellul√§ren Cholesterinspiegel der Schaumzellen geschieht nicht √ľber eine statin-gleiche Hemmung der HMGCoA-Reduktase, sondern durch eine verminderte Aufnahme und vermehrte Ausscheidung oxidierten Cholesterins sowie eine verminderte Biosynthese (Fuhrmann, 2005).

Als ein wichtiger Pathomechanismus f√ľr die Lokalisierung von arteriosklerotischen Ablagerungen (Plaques) gelten lokale Unterschiede in den mechanischen Kr√§ften. Diese Pr√§dilektionsorte der Arteriosklerose finden sich z. B. im Bereich von Bifurkationen der Blutgef√§√üe, wo nebeneinander turbulenter Blutflu√ü, Blutstase und Stagnation herrschen (Cunningham, 2005). Die Str√∂mungen und Verwirbelungen f√ľhren zu einer gest√∂rten Schubspannung und beschleunigen den Prozess der Arteriosklerose, indem sie oxidationssensible Gene (ELK-1, p-CREB, p-JUN) aktivieren und die Produktion protektiven Stickoxids durch die Downregulation von eNOS und NOSIII senken. Granatapfelsaft wirkt effektiv diesen Mechanismen (deNigris, Ignarro et al., 2005, 2007; Ignarro et al., 2006) entgegen.

Stickoxid (NO) ist ein f√ľr die Gef√§√ügesundheit essentieller Botenstoff, der auch Wirkgrundlage f√ľr die wichtigsten Medikamente der KHK-Therapie ist. NO wirkt anti-entz√ľndlich, neutralisiert freie Radikale und verhindert die Oxidation von LDL-Cholesterin. Es verhindert die Aggregation von Thrombozyten und Blutzellen am Endothel und wirkt so dem arteriosklerotischen Gewebeumbau in der Gef√§√üwand entgegen.

Louis Ignarro, Nobelpreisträger und Entdecker des Stickoxids als Botenstoff, publizierte im Jahr 2006, dass Granatapfelsaft durch anti-oxidative Mechanismen die biologische Wirksamkeit und Wirkdauer des NO stark erhöht.

Auch wirkt Granatapfelsaft der verminderten Expression von endothelialer NO-Synthase (NOSIII) entgegen, die durch oxidiertes LDL in Endothelzellen der Herzkranzgef√§√üe verursacht wird. Dadurch steht dem Gef√§√ü wieder mehr protektives NO zur Verf√ľgung (deNigris und Ignarro, 2006).

Entz√ľndungsprozesse spielen in der Pathophysiologie der Arteriosklerose und der koronaren Herzerkrankung eine zentrale Rolle, denn sie f√ľhren zur Plaqueentstehung, -progression und schlie√ülich -instabilit√§t, welche sich klinisch als stabile KHK oder akutes Koronarsyndrom (ACS: instabile Angina pectoris, Nicht-ST-Hebungsinfarkt und ST-Hebungsinfarkt) pr√§sentieren. Dem ACS liegt pathomorphologisch die rupturierte oder erodierte Plaque mit Thrombusbildung zu Grunde, die zur Isch√§mie und Nekrose der Herzmuskelzellen f√ľhrt, begleitet von einer diffusen myokardialen und vaskul√§ren Entz√ľndung (Trepels et al., 2004). In der Pr√§vention des ACS und nach einem √ľberlebten Mykoardinfarkt k√∂nnte die bereits dargestellte anti-inflammatorische Wirkung des Granatapfelsafts eine wichtige Rolle spielen: So hemmen fermentierte Granatapfelsaftpolyphenole in Endothelzellen die Aktivierung von NF-kappa-B sowie TNF-alpha (Schubert et al., 2002).

Ausblick: Das C-reaktive Protein hat sich in den letzten Jahren als wichtiger Pr√§diktor f√ľr einen Herzinfarkt erwiesen. Untersuchungen der anti-entz√ľndlichen Wirkung des Granatapfels in Bezug auf eine Senkung des Entz√ľndungsmarkers CRP stehen noch aus. Auch w√§ren Studien √ľber eine m√∂gliche anti-arrhythmische Wirkungen von Granatapfelsaft erfolgversprechend.

herz-kreislauf-granatapfel


Zusammenfassung der anti-arteriosklerotischen Mechanismen:
  1. Neutralisierung von freien Radikalen durch  direkte und indirekte anti-oxidative Wirkung

  2. Senkung des Blutdrucks durch ACE-Hemmung (bei  70% der Patienten: Aviram, 2004)

  3. Reduktion der Thrombozyten-Aggregation (11%  Reduktion beim Menschen nach 2 Wochen; Aviram, 2000), verst√§rkte  Prostazyklin-Synthese in Endothelzellen (Polagruto, 2003)

  4. Reduktion des Gesamt-Cholesterins und  LDL-Cholesterins bei Diabetikern (Esmaillzadeh, 2006)

  5. 90% Reduktion der Oxidation von  LDL-Cholesterin sowie Steigerung der Paraoxonase 1 Aktivit√§t um  83% innerhalb eines Jahres (Aviram, 2004)

  6. Effekte auf Makrophagen (Schaumzellen):  Ausgepr√§gte Reduktion von intrazellul√§rem oxidativem  Stress, Erh√∂hung des intrazellul√§ren L-Glutathion s,  Reduktion von Peroxiden und oxidiertem LDL-Cholesterin (Rosenblat,  2005; Fuhrmann 2005; Aviram 2004; Rosenblat 2003, Kaplan 2001)

  7. Aktivierungshemmung von NF-kappa-B und Hemmung  von TNF-alpha in Endothelzellen (Schubert et al., 2002)

  8. Deutliche Verbesserung der NO-Aktivit√§t  durch Synthesesteigerung und anti-oxidative Stabilisierung (deNigris  2005 und 2007; Ignarro 2006)

Anti-cancerogene Wirkung

Granatapfelsaft, fermentierte Granatapfelpolyphenole und in eingeschr√§nkter Weise Schalenextrakte zeigten in Studien an Zellkulturen, Tieren und Menschen eine √ľberzeugende Hemmung von Karzinogenese (Initiation, Promotion, Progression), Wachstum und Invasion durch anti-angiogenetische, redifferenzierende, anti-proliferative, pro-apoptotische Effekte auf die Krebszelle. Hierf√ľr verantwortlich ist das nat√ľrliche Zusammenspiel von anti-entz√ľndlichen, anti-oxidativen, phytohormonellen sowie das Immunsystem, Epigenom und die Zellsignalwege modulierenden Inhaltsstoffen der Frucht. Ein wichtiger Ansatzpunkt d√ľrfte die anti-inflammatorische Wirkung sein, da chronische Entz√ľndungsprozesse in der Karzinogenese eine zentrale Rolle spielen. Fermentierte Granatapfelpolyphenole scheinen hierbei eine √ľberlegene Bioaktivit√§t aufzuweisen. Trotz einer gro√üen Vielzahl pr√§klinischer Untersuchungen gibt es bislang nur eine kontrollierte klinische Studie mit allerdings eindrucksvollen Ergebnissen.

Prostatakrebs 

Das Prostatakarzinom ist die h√§ufigste Krebsart des Mannes und ein typisches, meist langsam wachsendes Alterskarzinom. Nicht nur Betroffene mit ‚Äělow risk‚Äú Karzinomen, die sich f√ľr ‚Äěactive surveillance‚Äú (aktives Beobachten) entschieden haben, sondern auch M√§nner mit PSA-Rezidiven nach Prim√§rtherapie w√ľnschen h√§ufig ihren Gesundheitszustand aktiv durch Ver√§nderungen ihrer Lebens- und Ern√§hrungsweise zu verbessern. Granatapfelpolyphenole verf√ľgen hierbei √ľber vielseitige antikanzerogene Wirkmechanismen.

Vervierfachung der PSA-Verdoppelungszeit in klinischer Studie

In einer Phase-2-Studie f√ľhrte die Verwendung von Granatapfelsaft zu einer beinahe vierfachen Verl√§ngerung der PSA-Verdoppelungszeit (Pantuck et al., 2006). Die Studie wird derzeit unter Beteiligung des National Cancer Instituts in verschiedenen Krebszentren in den USA als placebo-kontrollierte Phase-III-Studie mit 250 Teilnehmern fortgef√ľhrt, die Ergebnisse sind 2010 zu erwarten.

Alle Patienten hatten trotz vorheriger Prostataektomie oder Bestrahlung ein PSA-Rezidiv. Die PSA-Verdoppelungszeit wird immer h√§ufiger als wichtiger Surrogat-Biomarker f√ľr die Mortalit√§t beim Prostatakarzinom nach Operation oder Bestrahlung angesehen. 94% der Teilnehmer hatten einen mittleren Gleason-Score von 5-7 sowie keine nachgewiesene Metastasierung.

Während im Vorfeld der Studie die durchschnittliche Verdopplungszeit der Patienten bei 15 Monaten lag, verlängerte in der Studie der tägliche Konsum von 240 ml Granatapfelsaft (570 mg Polyphenole) die Spanne auf 54 Monate.

Zum Endpunkt der 33-monatigen Studienzeit nahmen noch 46 M√§nner an der Studie teil. Bei 83 Prozent bewirkte Granatapfelsaft einen absoluten PSA-Abfall oder eine signifikante Verlangsamung der PSA-Verdoppelungszeit. Unter den Respondern gab es gro√üe Unterschiede in der Wirkung: W√§hrend die PSA-Verdoppelungszeit vor Studienbeginn 15,6 Monate (+/- 10,8 Monate, Median 11,5 Monate) betrug, verl√§ngerte sie sich w√§hrend der Studie auf 54,7 Monate +/-102 Monate (Median 28,7 Monate, P<0,001). Insgesamt erreichten 16 Patienten (35%) einen Abfall des PSA-Wertes um durchschnittlich 27%, 4 davon hatten einen PSA-Abfall √ľber 50%. Keiner der Studienteilnehmer entwickelte eine Metastasierung in der Studienzeit von 33 Monaten. Eine reine Maskierung des PSA-Werts ist sehr unwahrscheinlich. So hatten bei gesunden M√§nnern ohne Prostatakrebs Granatapfelsaft und Ellags√§ure keinen Einfluss auf den PSA-Wert. Studienleiter Allan Pantuck macht vor allem die antioxidativen und antiinflammatorischen Effekte der Granatapfelpolyphenole f√ľr die erfreulichen Wirkungen in der Studie verantwortlich, √ľber die seinerzeit weltweit in vielen Tageszeitungen berichtet wurde.

Verglichen mit den Ausgangswerten bei Studienbeginn bewirkte das Serum der Krebskranken ex vivo eine 12% Reduktion des Wachstums in LNCaP-Prostatakrebszellkulturen (84% Responder). In Zellkulturen verursachte das Serum eine durchschnittliche Erhöhung der Apoptose um 17,5% (75% Responder).


Wirkung auf andere Krebsarten

Ein internationales Forscherteam (Kim et al., 2002a) fand heraus, dass fermentierte Granatapfelsaft-Polyphenole Brustkrebs vorbeugen und die Therapie von Brustkrebs unterst√ľtzen k√∂nnen. Denn sie hemmen die krebsf√∂rdernde Wirkung und die Bildung k√∂rpereigenen √Ėstrogens. Bei (ER+) Brustkrebszellen f√ľhrten fermentierte Granatapfelsaft-Polyphenole zu einer Wachstumshemmung von 80 %, ohne eine negative Wirkung auf normale Zellen zu zeigen. Dabei zeigten die fermentierten Granatapfelsaft-Polyphenole die doppelte Wirksamkeit wie der frische Saft.

Aus einer Studie von Lansky und Kawaii (2004) ging hervor, welche hervorragenden Eigenschaften fermentierte Granatapfel-Polyphenole noch besitzen: Leuk√§miezellen konnten sich mit ihrer Hilfe wieder zu gesunden Zellen zur√ľckbilden (Redifferenzierung) oder wurden in den programmierten Selbstmord (Apoptose) getrieben. Zudem verhindern sie die Schaffung neuer Blutgef√§√üe (Neoangiogenese), was dem Tumor seine Ausbreitung sehr erschwert. Schalenextrakte erwiesen sich hingegen hier als wirkungslos (Toi et al., 2003). Weitere Studien zeigen Wirkungen gegen Darm- und Hautkrebszellen.

In zwei Studien aus dem Jahr 2007 reduzierte der gefriergetrocknete Granatapfelsaft bei Mäusen mit Lungenkrebs die Tumormasse um 62% (nach 140 Tagen) und 66% (nach 240 Tagen) im Vergleich zur Kontrollgruppe. An humanen Lungenkrebszellen wurden ähnliche Effekte festgestellt, wobei gesunde Zellen nicht beeinträchtigt wurden.

Erhebliche Response-Unterschiede aufgrund der Bioverf√ľgbarkeit

Die ganz erheblichen interindividuellen Wirkunterschiede (in vivo und ex vivo) sind wohl nicht nur auf eine unterschiedliche Tumorbiologie zur√ľckzuf√ľhren, sondern auch auf die individuell sehr unterschiedliche Bioverf√ľgbarkeit der Granatapfelpolyphenole. Auch in Bioverf√ľgbarkeitsstudien wurden erhebliche individuelle Unterschiede festgestellt, die auf die Zusammensetzung der Darmflora zur√ľckgef√ľhrt wurde (Cerda et al., 2004). Die biologische Wirkung des Saftes ist zum Gro√üteil den aglykonen Metaboliten der Darmflora zuzuschreiben, nicht der direkten Wirkung von Polyphenolen im Saft. Ellagitannine sind mengenm√§√üig die wichtigsten Polyphenole des Granatapfelsafts. Daher sind besondere Ellagitannin-Metaboliten, die sogenannten Urolithine, wahrscheinlich von gro√üer Bedeutung.

√Ėstrogene und anti√∂strogene Wirkungen

Urolithine haben eine hohe Affinit√§t zum proliferativ wirksamen √Ėstrogenrezeptor  (ER) und k√∂nnen schon bei sehr niedrigen Konzentrationen anti√∂strogen und antiproliferativ wirksam sein (Larosa et al., 2006). Auch von der Ellags√§ure (Ausgangsstoff der Urolithine) ist √ľbrigens eine SERM (Selective Estrogen Response Modifier)-artige Wirkung als Anti√∂strogen bekannt (Papoutsi et al., 2005). M√§usen oral verabreichte Urolithine reichern sich vor allem in der Prostata an, gefolgt von Kolon und Darmgewebe. Ihre Xenograft-Prostatakarzinome werden gehemmt. Ellags√§ure und - deutlich wirkungsvoller - die Urolithine hemmen in vitro das Prostatakrebszellwachstum (Seeram et al., 2007).

Im Granatapfelsaft sind auch verschiedene Phyto√∂strogene wie z.B. Kaempferol, Quercetin, Naringenin und Luteolin vorhanden (Kim et al., 2002). Mengenm√§√üig sind die Urolithine besonders wichtige Einzelstoffe. Jedoch d√ľrfte letztlich die Synergie aller Pflanzenstoffe (wie auch Galluss√§ure, Tannine, Anthocyane) f√ľr die besondere Gesamtwirkung des Granatapfels verantwortlich sein.

Durch Lebendfermentation lassen sich Bioverf√ľgbarkeit und Bioaktivit√§t steigern.Die Stoffwechselleistung fermentativer Mikroorganismen ersetzt zum Teil eine mangelhafte humane Metabolisierung, indem die hochmolekularen Granatapfelpolyphenole in niedermolekulare, lipophile, besser resorbierbare Metabolite transformiert werden. Die krebshemmende Wirkung fermentierter Granatapfelsaft-Polyphenole war in Studien ausgepr√§gter als bei unfermentierten Zubereitungen.

Bei der Hemmung der Proliferation und Invasion von hormonabh√§ngigen und hormonrefrakt√§ren Prostatakrebszellen erwies sich der fermentierte Granatapfelsaft gegen√ľber unfermentiertem deutlich √ľberlegen (Albrecht et al., 2004; Lansky et al., 2005-I und II). Im Vergleich zu Frischsaft bremsten fermentierte Granatapfelpolyphenole doppelt so stark das Wachstum von Brustkrebszellen, hemmten die Schl√ľsselenzyme Aromatase und 17√üHSD und dadurch die √Ėstrogen-Biosynthese im Fettgewebe (Kim et al., 2002), was sowohl f√ľr Mamma- als auch Prostatakarzinome von Bedeutung ist. In fermentierter Form konnten Granatapfelpolyphenole die Neoangiogenese effektiv vermindern (Toi et al., 2003) sowie Leuk√§miezellen zur Redifferenzierung bringen und die Apoptose induzieren (Kawai et al., 2004).

Diabetiker profitieren √ľbrigens doppelt von fermentierten Granatapfelprodukten, denn durch die Fermentation wird der fruchteigene Zucker drastisch reduziert.

Wirkungen beim hormonrefraktären Prostatakarzinom

Die zunehmende Androgen-Unabh√§ngigkeit von Prostatakarzinomen unter Hormonblockade stellt ein gro√ües therapeutisches Problem dar und f√ľhrt zur Entstehung besonders aggressiver Karzinome. Die Androgen-Unabh√§ngigkeit ist oft Folge eines mutierten, hypersensitiven oder √ľberexprimierten Androgenrezeptors und einer verst√§rkten Bildung von Enzymen, die in der Krebszelle aus Cholesterin Androgene synthetisieren.

Aktuellen Untersuchungen zufolge können Granatapfelpolyphenole das Krebsgeschehen auch im hormonrefraktären Stadium beeinflussen:

  • Granatapfelpolyphenole drosseln die Expression des in diesem Stadium h√§ufig √ľberexprimierten Androgenrezeptors (Malik et al., 2005; Hong et al., 2008).
  • Granatapfelpolyphenole verringern die Bildung von Androgensynthese-Enzymen in hormonrefrakt√§ren Krebszellen (Hong et al., 2008).
  • Granatapfelpolyphenole senken intrazellul√§re Cholesterinspiegel (Fuhrmann et al., 2005) und damit den Ausgangsstoff f√ľr die gesteigerte Androgen-Biosynthese.
  • Fermentierte Granatapfelpolyphenole hemmen das Krebswachstum von hormonrefrakt√§ren PC-3-Prostatakarzinomen in vivo und wirken in vitro bei hormonrefrakt√§ren PC-3 und DU145-Prostatakarzinomzellen antiproliferativ und antiinvasiv (Albrecht et al., 2004).
  • Die antiinflammatorische Wirkung der Granatapfelpolyphenole (Hemmung von NF-kappaB, COX-2, TNF-alpha und Metalloproteasen) ist in diesem Stadium besonders wichtig. 

Hemmung der Androgenrezeptor-Expression und Androgensynthese

In einer Studie der Universit√§t von Wisconsin (Malik et al., 2005) hemmte ein gefriergetrocknetes Granatapfelsaftextrakt effektiv das Wachstum von hochaggressiven, hormonrefrakt√§ren PC3-Prostatakarzinomzellen und f√ľhrte zur Apoptose. Bei androgenabh√§ngigen Krebszellen wurde sowohl die Expression des Androgenrezeptors als auch die PSA-Produktion um 90% gedrosselt. Bei M√§usen wurden antikanzerogene Effekte bereits bei einer f√ľr den Menschen verzehr√ľblichen Menge erreicht: Der PSA sank deutlich, die Prostatakarzinome wuchsen signifikant langsamer als in der Kontrollgruppe und die mittlere √úberlebenszeit verl√§ngerte sich um 50%.Hong und Mitarbeiter ver√∂ffentlichten im Mai dieses Jahres folgende neue Perspektiven: In Prostatakrebszellen mit √úberexpression des Androgenrezeptors (LNCaP-AR) hemmten Granatapfelpolyphenole die Expression des Androgenrezeptors. In diesen Krebszellen und in besonders aggressiven, hormonrefrakt√§ren DU-145-Prostatakarzinomzellen hemmten Granatapfelpolyphenole effektiv die Expression der Schl√ľsselenzyme der Androgen-Biosynthese. Damit k√∂nnten diese auch bei den schwer therapierbaren Androgen-unabh√§ngigen Prostatakarzinomen mit √ľberexprimierten Androgenrezeptor und hochregulierten Androgensynthese-Enyzmen wirksam sein und m√∂glicherweise eine synergistische Kombination mit der Hormonblockade darstellen.

Dies ist besonders interessant, weil in metastasierenden Prostatakarzinomen bei chemisch oder chirurgisch kastrierten M√§nnern alle Enzyme, die f√ľr die Synthese von Testosteron und Dihydrotestosteron (DHT) aus Cholesterin notwendig sind, verst√§rkt exprimiert werden. Auf diese Weise k√∂nnen diese Karzinome trotz sehr niedriger Androgen-Blutspiegel √ľberleben (Montgomery et al., 2008).

Granatapfelsaftpolyphenole haben in einer klinischen Studie eine cholesterinsenkende Wirkung gezeigt (Esmaillzadeh et al., 2006) und senken in Makrophagen intrazellul√§r die Cholesterin-Spiegel durch verminderte Aufnahme, gesteigerte Ausscheidung und reduzierte Biosynthese (Fuhrmann et al., 2005). Damit geht den Krebszellen das f√ľr die Androgensynthese essentielle Cholesterin zum Teil verloren. In der Cholesterinsenkung sicherlich wirkungsvoller, aber auch nebenwirkungsreicher sind Statine, die zu einer signifikanten Risikoreduktion f√ľr das lokal fortgeschrittene und metastasierende Prostatakarzinom f√ľhren (Platz et al., 2006).

 

Wirkung auf Zellsignalwege, Genexpression und Genregulation

Heute geht man immer mehr davon aus, dass der regelm√§√üige Verzehr von Obst und Gem√ľse durch eine Modulation der Zellsignalwege und des Epigenoms vor Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen sch√ľtzen kann (Milner, 2004 und 2006). Auch die besondere Wirkung der Granatapfelpolyphenole ist wohl auf komplexe Synergie-Effekte zur√ľckzuf√ľhren: das nat√ľrliche Stoffgemisch kommuniziert - bildlich gesprochen - mit Zellen und Zellsignalwegen. Hierf√ľr reichen vergleichsweise geringe Mengen aus, w√§hrend f√ľr direkte chemische Wirkungen hohe Wirkstoffkonzentrationen im Gewebe erreicht werden m√ľssen.

So zeigte die Forschergruppe aus Wisconsin in sechs Studien, wie gefriergetrocknetes Saftextrakt Krebs in vitro und in vivo hemmte, indem es Genregulation, Genexpression sowie vielfältige antikanzerogene Signalwege beeinflusste (Afaq et al., 2005a und b; Syed et al., 2006; Khan et al., 2007a und b; Malik et al., 2005):

Hemmung proliferativer, prokanzerogener Signalwege
  • durch Phosphorylierungshemmung von MAP-Kinasen, c-met, Akt-Kinase, Phosphatidylinositol-3-Kinasen (PI3K),
  • Aktivierungshemmung von mTOR
  • Hemmung von Markern der Zellproliferation (z. B. Ki-67 und PCNA)

Hemmung von Markern der Angiogenese (z. B. CD31 und VEGF)

Förderung der Apoptose durch Aktivitätssteigerung von Caspasen und Tumorsuppressorgenen (z. B. p53)

Regulation des Zellzyklus durch

  • Dosis-abh√§ngige Arretierung des Zellzyklus in der G0-G1 Phase
  • Induktion der Gene WAF1/p21 und KIP1/p27, dadurch Hemmung zyklin-abh√§ngiger Kinasen und F√∂rderung der Zellregulation und Apoptose
  • Reduktion der Proteinexpression von Zyklin D1, D2 und E sowie der zyklin-abh√§ngigen Kinasen (cdk2, cdk4, cdk6)
Initiale Hemmung der Entz√ľndungskaskade durch NF-kappaB-Aktivierungshemmung

Die oben genannten Ergebnisse stammen √ľberwiegend aus zwei Studien aus dem Jahr 2007, in denen Lungenadenome und -adenokarzinome bei M√§usen erzeugt wurden: Das gefriergetrocknete Granatapfelsaftextrakt reduzierte die Tumormasse um 62% (nach 140 Tagen) und 66% (nach 240 Tagen) im Vergleich zur Kontrollgruppe. An humanen A549-Lungenkarzinomzellen wurden √§hnliche Effekte festgestellt, wobei gesunde Zellen nicht beeintr√§chtigt wurden.

Wie beschrieben, hemmen Granatapfelpolyphenole die Aktivit√§t vieler proliferativ wirkender Proteinkinasen durch eine Phosphorylierungshemmung. Die Proteinphosphorylierung ist ein sehr wichtiger Kontrollmechanismus in der Signaltransduktion der Zelle. Beim hormonrefrakt√§ren Prostatakarzinom ist der PI3K/Akt-Signalweg aktiviert und f√ľhrt h√§ufig zu einer Phosphorylierung des Androgenrezeptors. Akt ist eine Serin/Threonin-Kinase, die das √úberleben, die Proliferation und den Sterbezyklus der Zelle reguliert. In einer aktuellen Studie (McCall et al., 2008) zeigte sich, dass nur der phosphorylierte Androgenrezeptor mit einer verk√ľrzten √úberlebenszeit bei Patienten mit hormonrefrakt√§rem Prostatakarzinom assoziiert war. Auch eine andere Studie zeigte, dass Akt insbesondere unter Hormonblockade unabh√§ngig vom Androgenrezeptor das √úberleben der Karzinomzelle erm√∂glicht. Unter Androgen-Entzug stimuliert die Krebszelle die Akt-Phosphorylierung und Aktivierung, um ihr √úberleben auf diesem Androgen-unabh√§ngigen Signalweg sicherzustellen (Mikhailova et al., 2008). Granatapfelpolyphenole hemmen sowohl die Akt- als auch die MAPK-Phosphorylierung und damit deren Aktivierung. Dies k√∂nnte auch die Ursache f√ľr eine Herabregulation des Androgenrezeptors sein.

Aufgrund der Eigenschaft von Granatapfelpolyphenolen, die Expression des Androgenrezeptors und androgen-synthetisierender Enzyme herabzuregulieren, bei Proteinkinasen eine Phosphorylierungshemmung und in Krebszellen die Apoptose insbesondere √ľber eine NF-kappaB-Aktivierungshemmung zu f√∂rdern, k√∂nnte eine Kombination mit der Hormonablation sehr interessante Synergie-Effekte bewirken und die Bildung von Resistenzen verz√∂gern. Dies muss sich noch in der klinischen Praxis bew√§hren.

Tumorzellinvasion

Circa 90% aller Krebskranken sterben an der Metastasierung. Ein zentraler erster Schritt ist die Proteolyse der extrazellulären Matrix durch Metalloproteasen. Granatapfelsaft hemmt diese Metalloproteasen (Ahmed et al., 2005). In Studien (Albrecht et al., 2004; Lansky et al., 2005a und b) zeigten fermentierte und unfermentierte Granatapfelpolyphenole sowie Samenöl eine drastische Hemmung der Tumorzellinvasion. Die Wirkung erfolgt bei hormonsensitiven (LNCaP) und hormonrefraktären (DU-145, PC-3) Prostatakarzinomzellen. Auch in vivo hemmten fermentierte Granatapfelpolyphenole signifikant das Wachstum von hormonrefraktären PC-3-Prostatakarzinomzellen (Albrecht et al., 2004).

Neoangiogenese

Fermentierte Granatapfelsaftpolyphenole verhinderten in vivo effektiv die Neubildung von Tumorgefäßen, während Schalenextrakte sich als deutlich weniger wirksam erwiesen (Toi et al., 2003). In einer aktuellen Studie hemmte auch ein ellagitanninreiches Granatapfelextrakt die Angiogenese von Prostatakarzinomen in vitro (bei LNCaP-Zellen) und in vivo (Sartippour et al., 2008).

Mögliche Synergie zwischen Chemo- und Strahlentherapie mit Granatapfelpolyphenolen durch NF-kappaB-Aktivierungshemmung

Die antiinflammatorische Wirkung des Granatapfelsafts erfolgt u. a. √ľber eine Hemmung der COX-2-, TNF-alpha-Expression, eine Hemmung von Metalloproteasen und eine Aktivierungshemmung von NF-kappaB (Shukla et al., 2008 b; Khan et al., 2007a und b, Syed et al., 2006; Huang et al., 2005; Ahmed et al., 2005; Afaq et al., 2005a und b; Schubert et al., 2002). NF-kappaB ist ein zentraler Transkriptionsfaktor, der die Expression von fast 400 verschiedenen proentz√ľndlichen und z. T. prokanzerogenen Genen reguliert.

Insbesondere beim hormonrefrakt√§ren Prostatakarzinom geraten NF-kappaB-Inhibitoren zunehmend in den Focus der Forschung. NF-kappaB ist f√ľr die Kanzerogenese des Prostatakarzinoms in jedem Stadium von zentraler Bedeutung und wird umso wichtiger, je weniger Therapieoptionen verbleiben (Nonomura et al., 2008).

NF-kappaB wirkt als zentraler, initialer Signalweg der Entz√ľndungskaskade dem nekrotischen und apoptotischen Zelltod auf direkte und indirekte Weise entgegen und ist ein entscheidender Faktor in der Immortalisierung von malignen Stammzellen. Der Zusammenhang zwischen NF-kappaB-Aktivierung und Therapieresistenz bei Chemo- und Strahlentherapie ist in Studien beobachtet worden. Bei der akuten myeloischen Leuk√§mie (AML) ist inzwischen nachgewiesen, dass nur eine kleine Untergruppe der AML-Zellen mit einem Stammzell-Immunoph√§notyp in der Lage ist, Leuk√§mie bei der √úbertragung auf NOD/SCID-M√§use auszul√∂sen. Diese Zellen sind besonders chemo- und strahlenresistent. Diese Leuk√§miestammzellen wiesen als einzigen Unterschied eine konstitutive Aktivierung von NF-kappaB auf (Griffin, 2001).

Nach einer Studie von Lansky und Kawaii (2004) f√ľhrten fermentierte Granatapfelsaftpolyphenole bei HL-60-Leuk√§miezellen zur Redifferenzierung oder Apoptose. Der reine Frischsaft wies nur ein geringe redifferenzierende Wirkung auf. Die Redifferenzierung best√§tigt die oben beschriebenen Zusammenh√§nge, dass sich normale Leukozyten nur durch NF-kappaB-Aktivierung von Leuk√§miezellen unterscheiden.

Die Radiotherapie ist eine der S√§ulen der Prim√§rtherapie und verursacht eine strahleninduzierte NF-kappaB-Aktivierung, die zu einer Apoptoseresistenz der Krebszellen f√ľhren kann. Bei Prostatakarzinomen im hormonrefrakt√§ren Stadium spielt die palliative Chemotherapie mit Docetaxel eine wichtige Rolle. Eine erh√∂hte Entz√ľndungsaktivit√§t hier ist ein starker Pr√§diktor f√ľr ausgepr√§gte Nebenwirkungen, eine geringere √úberlebensrate und ein vermindertes Ansprechen auf Docetaxel (Charles et al., 2006). Eine Entz√ľndungshemmung k√∂nnte die Therapieresultate verbessern und Nebenwirkungen vermindern (Beer et al., 2008), positive Synergieeffekte von Entz√ľndungshemmern und Taxanen sind in pr√§klinischen Studien nachgewiesen (Olsen, 2005).

Allerdings ist die Kombination von Docetaxel und entz√ľndungshemmenden, h√∂her konzentrierten Granatapfelpolyphenolen nur unter √§rztlicher Kontrolle empfehlenswert. Die Inaktivierung von Docetaxel erfolgt √ľber das Enzym CYP3A4 der Cytochrom-P450-Familie, dessen Expression durch Granatapfelpolyphenole m√∂glicherweise reduziert wird. Granatapfelpolyphenole k√∂nnen daher u. U. bei pr√§disponierten Patienten die Wirkspiegel von Docetaxel erh√∂hen.

Sicherlich ist die m√∂gliche Synergie von Granatapfelpolyphenolen mit Strahlen- und Chemotherapie noch ein lohnenswertes und wichtiges Forschungsfeld. Denn zum einen d√ľrften Granatapfelpolyphenole die Nebenwirkungen auf gesunde Zellen im Sinne eines Zellschutzes senken, zum anderen wirken sie der Apoptose-Resistenz der NF-kappaB-aktivierten Tumorzellen entgegen und machen sie f√ľr Strahlen- und Chemotherapie angreifbar.

Konzentrationssteigerung von NO und reduziertem L-Glutathion (GSH)

Granatapfelpolyphenole k√∂nnen als hochpotente in vivo Antioxidantien der Kanzerogenese entgegenwirken. Reduziertes L-Glutathion (GSH) ist das wichtigste intrazellul√§re Antioxidans und f√ľr die Zelle absolut lebenswichtig. Zahlreiche entz√ľndliche und neoplastische Erkrankungen gehen mit einer verminderten intrazellul√§ren GSH-Konzentration einher. Dass Granatapfelsaft deutlich die intrazellul√§re GSH-Konzentration steigert, wurde an Menschen in klinischen Studien gezeigt, so z. B. in Makrophagen (z. B. 71% GSH-Anstieg bei Diabetikern; Rosenblat et al., 2006), in arteriosklerotischen Karotis-Plaques (z. B. 250% GSH-Anstieg; Aviram, 2004).

Der Nobelpreistr√§ger Luis Ignarro, der die Bedeutung von Stickstoffmonoxid (NO) f√ľr den menschlichen Organismus aufkl√§rte, wies im Jahr 2006 nach, dass Granatapfelsaft die biologische Wirksamkeit und Wirkdauer von NO erh√∂ht und das Molek√ľlradikal gleichzeitig durch antioxidative Mechanismen stabilisiert (Ignarro et al., 2006). Bei Prostatakarzinom-Patienten stieg NO im Serum unter Granatapfelsaftkonsum durchschnittlich um 23% an (Pantuck et al., 2006).

In einer klinischen Studie stieg nach regelm√§√üigem Konsum von einem Glas Granatapfelsaft √ľber ein Jahr der Gesamtantioxidantien-Status im Blut (TAS) um 130 % (Aviram et al., 2004).

Auch diese Effekte sind wohl mehr auf die epigenetische Wirksamkeit des Granatapfels zur√ľck zuf√ľhren als auf die direkte antioxidative Wirkung.

Bindung potentiell prokanzerogener Metalle

Metalle wie Eisen, Kupfer, Chrom, Vanadium, Cadmium, Arsen und Nickel k√∂nnen in entsprechenden Konzentrationen die Kanzerogenese f√∂rdern, indem sie freie Radikale bilden und zu Mutationen f√ľhren (Valko et al., 2006). Die Werte von Kupfer im Serum scheinen bei vielen Krebsarten erh√∂ht und korrelieren mit dem Erkrankungsrisiko (Wu et al., 2004) sowie dem Ausma√ü des Karzinoms und der Prognose. Kupferwerte von Darm- und Prostatakrebskranken sind gegen√ľber Gesunden deutlich erh√∂ht (Nayak et al., 2003). Kupfer wirkt zytotoxisch, erzeugt oxidativen Stress und chronische Entz√ľndungsreaktionen u. a. √ľber NF-kappaB und TNF-alpha (Kennedy et al., 1998; Persichini et al., 2006) und stimuliert die Bildung von Tumorgef√§√üen (Lowndes und Harries, 2005). Therapeutisch verhindern Chelatoren die Hemmung der Kupferaufnahme und reduzieren deutlich das Prostatakrebswachstum und die Neoangiogenese (Brewer et al., 2000).

Katechine und Phenols√§uren, wie sie auch im Granatapfel enthalten sind, bilden mit Kupfer einen Kupfer-Polyphenol-Komplex. Dieser scheint als Prooxidans zur Zellapoptose zu f√ľhren und so eine antikanzerogene Wirkung zu entfalten (Azmi et al., 2006; Malik et al., 2003). Da Kupfer vor allem im Krebsgewebe erh√∂hte Konzentrationen aufweist, k√∂nnte dies ein Grund f√ľr die selektive zytotoxische Wirkung des Kupfer-Polyphenol-Komplexes auf Krebszellen sein (Hadi et al., 2007). Insbesondere Prostatakarzinomzellen weisen hohe Kupferkonzentrationen auf und lassen sich z. B. durch einen Komplex von Kupfer und dem Antioxidans Pyrrolidindithiocarbamat (PDTC) gezielt abt√∂ten (Chen et al., 2005).

Punicalagin, das mengenmäßig wichtigste Granatapfelpolyphenol, cheliert u. a. Kupfer und Eisen, ohne an DNS zu binden (Kulkarni et al., 2007). Auch das Punicalagin-Monomer, die Ellagsäure, zeigt ähnliche Wirkungen als Chelator von Kupfer (Shimogaki et al., 2000) und Nickel (Ahmed et al., 1999).

W√§hrend therapeutisch die hohe Kupferkonzentration in Karzinomen m√∂glicherweise von Nutzen sein kann, ist es pr√§ventiv vorteilhaft, die Aufnahme von Kupfer als potentielles Prokanzerogen √ľber die Ern√§hrung (z. B. Wasserleitungen aus Kupfer, Amalgam-F√ľllungen mit hohem Kupferanteil, Nahrungserg√§nzungsmittel) gering zu halten.

Hemmung der Zytochrom-P450-Enzyme als chemopräventiver Mechanismus
Erh√∂hte Aktivit√§t und Expression von Zytochrom (CYP)-Enzymen steigern die Giftungsrate von Prokanzerogenen, erh√∂hen damit das Erkrankungsrisiko und verschlechtern die Prognose. Pflanzenstoffe, die eine Hemmwirkung auf CYP-450-Phase-I-Enzyme bzw. eine aktivierende Wirkung auf entgiftende Phase-II-Enzyme besitzen, sind in der Chemopr√§vention von Bedeutung (Cavalieri et al., 2000; Jefcoate et al., 2000). Im Tierversuch an M√§usen ging nach 4-w√∂chiger Granatapfelsaftgabe der CYP-450-Gehalt in der Leber der Versuchstiere um 43% zur√ľck. Zudem wurde eine Hemmung der Expression von CYP1A2 und CYP3A4 auf m-RNA-Ebene beobachtet (Faria et al., 2007).

Zytochrom-Hemmung und potenzielle Arzneimittelinteraktionen
Eine Zytochrom-Hemmung kann bei entsprechender Medikation und genetischer Disposition auch problematisch werden. Denn zahlreiche Zytochrom-Enzyme, (v.a. CYP3A4) sind eng in die Biotransformation von Arzneimitteln involviert, so dass deren Hemmung eine Wirkverstärkung bzw. -verlängerung bedeuten könnte.

Inwieweit Granatapfelpolyphenole klinisch relevante Arzneimittelinteraktionen verursachen, ist noch nicht hinreichend untersucht. Das Ausma√ü scheint jedoch im Vergleich zu anderen Fruchtzubereitungen wie Grapefruitsaft gering zu sein. In einer Untersuchung an humanen Lebermikrosomen wurde die direkte Hemmwirkung von Granatapfelsaft auf das Schl√ľsselenzym CYP3A4 anhand der Midazolam-1`-Hydroxylierungsaktivit√§t in humanen Lebermikrosomen gemessen. Hierbei zeigte Granatapfelsaft im Vergleich zu anderen Obsts√§ften nur eine sehr geringe Hemmwirkung. Die Hemmung wurde mit absteigender Intensit√§t wie folgt gemessen: Grapefruit > schwarze Maulbeere > wilde Trauben > Granatapfel (Kim et al., 2006). Im bereits erw√§hnten Tierversuch war die Beeinflussung der Pentobarbital-induzierten Schlafzeit nicht signifikant (Faria et al., 2007).

Im Zellexperiment zeigte sich eine Hemmung von CYP3A und bei Ratten eine Veränderung der Pharmakokinetik von Carbamazepin (Hidaka et al., 2005).

Dagegen zeigte sich in einer Humanstudie keine Hemmung von CYP3A ‚Äď im Gegensatz zu Grapefruitsaft: Die Pharmakokinetik von Midazolam blieb unver√§ndert (Farkas et al., 2007).

In der Literatur wird von einem einzelnen Fall einer m√∂glichen Interaktion mit Cholesterinsenkern berichtet. Der Patient, der Ezetimib und Rosuvastatin einnahm, litt m√∂glicherweise bereits vor dem Konsum von 200 ml Granatapfelsaft an einer Myopathie (CK von 659 U/L). Statine und wohl auch Ezetimib k√∂nnen Myopathien und Rhabdomyolysen verursachen. Ob nun die beiden Cholesterinsenker selbst, deren Interaktion oder die zus√§tzliche Interaktion mit dem Granatapfelsaft f√ľr die Rhabdomyolyse des Patienten verantwortlich waren, ist aus dieser Einzelfallbeschreibung nicht ersichtlich (Sorokin et al., 2006).

Weiter relativiert wird dieser unklare Einzelfall durch die Tatsache, dass Granatapfelsaft in den USA bereits seit √ľber 5 Jahren der popul√§rste Gesundheitstrank ist und entsprechend reichhaltig auch von Personen mit kardiovaskul√§ren Erkrankungen und medikament√∂s behandelter Hypercholesterin√§mie konsumiert wird. Insgesamt d√ľrfte daher die Interaktion von Granatapfelsaft mit Arzneimitteln, wenn √ľberhaupt vorhanden, gering sein. Dennoch sind bei besonderer genetischer Disposition, Medikamentenkombinationen und Krankheitsgeschehen Arzneimittelinteraktionen z.B. mit Antiarrhythmika, Statinen, Kalziumkanalblockern, Immunsuppressiva, Taxanen oder Protease-Inhibitoren im Sinne einer Wirkungsverst√§rkung der Medikamente nicht ganz auszuschlie√üen.

M√∂gliche Steigerung des antiproliferativen √Ėstrogenrezeptor-√ü-Agonisten 3√ü-Adiol durch CYP-7B1-Hemmung

Die Regulierung des Prostataepithels basiert auf einem feinen Gleichgewicht von Proliferation und Differenzierung, die vor allem von Androgenen und √Ėstrogenen √ľber Androgenrezeptor (AR) und √Ėstrogenrezeptoren α und β vermittelt werden. AR ist hauptverantwortlich f√ľr die Proliferation der Basalzellen und die sekretorische Aktivit√§t des Prostataepithels, sein wichtigster Agonist ist Dihydrotestosteron (DHT). Die beiden √Ėstrogenrezeptorsubtypen ER α und ER β erf√ľllen in der Prostata verschiedene Aufgaben: ER α wirkt im Stroma √ľber die Aussch√ľttung von Wachstumsfaktoren proliferativ auf das Prostataepithel; er ist auch in den Basalzellen der wichtigste √Ėstrogenrezeptor mit proliferativer Funktion. ER β ist verantwortlich f√ľr die Hemmung der Proliferation und F√∂rderung der Zelldifferenzierung des sekretorischen Prostataepithels. ER β senkt die Expression von AR und ER α.

3β-Adiol ist ein Abbauprodukt von DHT und in der Prostata der wohl wichtigste, endogene Ligand von ERβ. Nach dem ber√ľhmten ERβ-Entdecker Jan-Ǻke Gustafsson gleicht 3β-Adiol in der Prostata √ľber ERβ mit seiner antiproliferativen, differenzierenden Wirkung den proliferativen Effekt von √Ėstrogenen (am ER α und DHT (am AR) aus. Die Spiegel von 3β-Adiol in der Prostata werden durch die Expression der beiden Enzyme HSD17B3 (Bildung) und CYP7B1 (Abbau) reguliert.

Um den bisher unbekannten Effekt von Granatapfelpolyphenolen auf die Aktivit√§t von CYP7B1 zu kl√§ren, gab der Autor eine Untersuchung bei Maria Norlin (Universit√§t Uppsala, Department of Pharmaceutical Biosciences) in Auftrag.  Die Inhibition von CYP7B1 wurde anhand der 7α-Hydroxylierung von DHEA (Dehydroepiandrosteron) verfolgt. DHEA und 3β-Adiol sind Substrate von CYP7B1 und werden nach demselben Mechanismus inaktiviert. Ein R√ľckgang der DHEA-Hydroxylierung l√§sst also auch auf eine potentielle Inaktivierungshemmung von 3β-Adiol durch die Testsubstanz schlie√üen. Als Vergleich wurden zus√§tzliche Inkubationen mit Ellags√§ure durchgef√ľhrt. Dabei zeigte sich eine konzentrationsabh√§ngige Hemmung der 7α-Hydroxylierung von DHEA (siehe Abb. 2) durch das gefriergetrocknete, fermentierte Granatapfelsaftpulver.

Die Ellags√§ure zeigte √ľberraschenderweise auch bei hohen Konzentrationen keine nennenswerte Hemmung, w√§hrend das fermentierte Granatapfelpulver bis zu einer Konzentration von 0,025% (Masse/Volumen) wirksam war.

In Bezug auf Testosteron, Estradiol und DHEA wurden in der klinischen Studie von Allan Pantuck keine Ver√§nderungen zwischen vor und nach Studienintervention festgestellt. Allerdings schlie√üt dies nicht aus, dass es in der Prostata zu einer Anreicherung von Granatapfelwirkstoffen (vgl. Seeram et al., 2006) kommt, die lokal zu einer entsprechenden Hemmung der CYP7B1 und Konzentrationssteigerung von 3√ü-Adiol f√ľhren, w√§hrend sie aber nicht deutliche √Ąnderungen der Serumspiegel von 3√ü-Adiol und DHEA verursachen.

Sollte es auch in vivo zu der hier in vitro nachgewiesenen Hemmung der CYP7B1 kommen, w√ľrde dies √ľber einen verminderten Abbau zur Konzentrationssteigerung von 3√ü-Adiol f√ľhren und damit eine protektive, antiproliferative Wirkung im Prostataepithel aus√ľben ‚Äď eine bisher nicht erkannte, aber wichtige neue Wirkungsweise von Granatapfelpolyphenolen.

Anticancerogene Wirkung durch besondere Monosubstanzen oder die Synergie aller Inhaltsstoffe im Saft?

In der Ern√§hrungswissenschaft festigt sich auf der Grundlager zahlreicher epidemiologischer und klinischer Studien die √úberzeugung, dass es bei den besonderen bewiesenen Effekten von Obst und Gem√ľse weniger um die Spitzenleistung einiger weniger isolierter Verbindungen geht, sondern um das additive und synergistische Zusammenspiel der nat√ľrlichen, √ľber Jahrmillionen gereiften Stoffkombinationen in einer Frucht (z. B. Liu et al., 2004). W√§hrend isolierte pharmakologische Verbindungen meistens eine ausgepr√§gte Wirkung und ausgepr√§gte Nebenwirkungen haben, sind alt hergebrachte Fr√ľchte, Beeren und Heilpflanzen h√§ufig (aber nicht immer) ausgeglichener und milder in der Wirkung. Ihr Geheimnis liegt in der Synergie. Pflanzen beeinflussen unsere Zellen und deren Gene √ľber komplexe Signalwege. Hierbei ‚Äěkommuniziert‚Äú ein nat√ľrliches, seit Jahrmillionen fein auf einander abgestimmtes Orchester von Wirkstoffen mit der Zelle. Daher kann die richtige Mischung relativ kleiner, z. T. hom√∂opathischer Dosen eine ausgepr√§gte positive Wirkung zeitigen. Wichtig sind hierf√ľr auch die weitgehende Naturbelassenheit und naturgem√§√üe Verarbeitungsprozesse.

Einseitige, auf bestimmte Verbindungen konzentrierte Extrakte haben eine andere Wirkung auf den Organismus. Der Verzehr von großen, nahrungsuntypischen Mengen isolierter Antioxidantien und Polyphenole kann schaden, da diese dann unter anderem pro-oxidativ wirken oder Zellsignalwege einseitig beeinflussen können (Moskaug et al., 2005). Hier besteht bekanntermaßen noch viel Forschungsbedarf.

Seit Ende der 90er Jahre erforscht der israelische Arzt Dr. Ephraim Lansky die besondere Wirkung des Granatapfels auf Entz√ľndungsprozesse und Krebs. Lansky wies nach, dass es nicht um einzelne chemische Verbindungen im Granatapfel geht, sondern vielmehr um das Zusammenspiel und die gegenseitige Verst√§rkung (Synergie) der Gesamtheit der Inhaltsstoffe. Aus diesem Grund r√§t er in einer Publikation (2006) auch davon ab, auf Ellags√§ure konzentrierte Pr√§parate aus dem Samen und der Schale zu verwenden. In einer Studie aus dem Jahr 2005 zeigte er, wie z. B. verschiedene Inhaltsstoffe des Granatapfelsafts die Ausbreitung von Prostata-Krebszellen unterdr√ľcken: Punicins√§ure zu 70%, Luteolin zu 60%, Kaffees√§ure zu 50%, Ellags√§ure zu 60%. Im Sinne einer echten Synergie erreichte die Kombination der drei ersten Inhaltsstoffe bei gleicher Gesamtdosis eine Suppression von 95%. Die Zugabe von Ellags√§ure verschlechterte √ľberraschenderweise den Effekt (Lansky et al., 2005-II). Diese Effekte zeigen, wie schwierig das Zusammenspiel einer Stoffzusammensetzung, wie sie sich im Granatpapfel √ľber Jahrmillionen entwickelt hat, pharmakologisch nachvollziehbar und vorhersehbar ist.

Die Ellags√§ure ist eine Phenols√§ure, die z. B. in Himbeeren, Erdbeeren oder auch reichlich in Holz (z. B. in Eichenf√§ssern gelagerter Whisky) vorkommt und eine bisher nur in vitro nachgewiesene anti-oxidative, anti-carcinogene, anti-mutagene, anti-bakterielle und anti-virale Wirkung hat. Die hydrophobe Ellags√§ure wird vom K√∂rper nur schlecht resorbiert. Das besser bioverf√ľgbare Punicalagin aus dem Granatapfel wird im K√∂rper u.a. zu Ellags√§ure hydrolysiert und steht so dem Organismus zur Verf√ľgung. Ein Review von Vattem und Shetty (2004) geht davon aus, dass die Ellags√§ure weniger √ľber ihre direkte anti-oxidative Wirkung die Zelle sch√ľtzt, sondern vielmehr Zellsignalwege (wie Pentose-Phosphat-Weg) und zelleigene anti-oxidative Enzymsysteme (wie z. B. reduziertes L-Glutathion durch GST-Steigerung) beeinflusst.

Das Ellagtannin ‚ÄěPunicalagin‚Äú ist im TEAC-Labortest der anti-oxidative Hauptwirkstoff des Saftes (Gil et al., 2000), doch ist es zweifelhaft, dass es f√ľr die besonderen Wirkungen des Saftes beim Menschen den wesentlichen Beitrag leistet. Eine kalifornische Forschergruppe belegte in zwei Studien die besonderen Synergieeffekte des Saftes gegen√ľber Punicalagin, Ellags√§ure und Schalen-Extrakten (Seeram et al., 2004; Adams et al., 2006): In der Studie von Seeram und Kollegen aus dem Jahr 2004 zeigte Granatapfelsaft gegen√ľber verschiedene Kolonkarzinom- und Prostatakarzinom-Zellarten eine deutlich bessere wachstumshemmende, apoptotische und antioxidative Wirkung als Punicalagin, Ellags√§ure und Granatapfel-Extrakte. In einer Dosis von 12,5 mcg/ml verhinderte der Saft das Wachstum von oralen Plattenepithel-, Kolon- und Prostata-Karzinomzellen um 80% bis 100%, w√§hrend eine identische Menge Punicalagin keine Wirkung auf das Wachstum von Kolonkarzinomzellen und oralen Plattenepithelkrebszellen zeigte und das Wachstum von Prostatakarzinomzellen um max. 70% hemmte (Saft zu 100%). Bei der 8-fachen Dosierung (100 mcg/ml) erreichte Punicalagin in den meisten Zelllinien nicht ann√§hernd die Wirkung von 12,5 microgramm/ml Saft. In HAT-29-Krebszellen induzierte der Saft Apoptose in Mengen, in denen Punicalagin, Ellags√§ure und tanninreiche Granatapfel-Extrakte wirkungslos waren. Der Saft zeigte auch gegen HCT-116 die bei weitem beste Wachstumshemmung, aber nur geringe apoptotische Wirkung, was auf eine pro- und anti-apoptotische Wirkung hinweist. Der Saft verhinderte deutlich besser die Oxidation von Lipiden als Punicalagin, Ellags√§ure und Granatapfel-Extrakte. Diese Effekte wurden auf die besondere Synergie der nat√ľrlichen Stoffzusammensetzung des Saftes zur√ľckgef√ľhrt.

Der Granatapfelsaft hemmt TNF-α induzierte COX-2-Expression (verbunden mit einer F√∂rderung der Zellproliferation) in humanen Kolonkarzinomzellen. Granatapfelsaft war dabei wesentlich wirkungsvoller als ein Polyphenol-Extrakt aus Schale und als Punicalagin (Adams et al., 2006). Auch verhinderte Granatapfelsaft die TNF-α vermittelte Akt-Aktivierung, w√§hrend Ellags√§ure und Punicalagin wirkungslos waren. Die Akt-Kinase f√∂rdert Zellwachstum, Apoptose-Resistenz und die onkogene Transformation; sie spielt auch eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Diabetes mellitus Typ 2. Schlussfolgerung der Studie von Adams: Die verst√§rkte Wirksamkeit des Granatapfelsafts gegen√ľber seinen extrahierten Ellagitanninen weist auf deutliche Interaktionen zwischen den verschiedenen bioaktiven Inhaltsstoffen des Saftes (Tannine, Flavonoide, Anthocyane) hin und unterst√ľtzt die These, dass die Extraktion eines Wirkstoffs (Punicalagin) oder einer Fraktion (Tannine) aus einem nat√ľrlichen Verbund die Gesamtwirkung verringert.

Der Leitsatz von Hippokrates ‚ÄěEure Lebensmittel sollen Eure Heilmittel sein!‚Äú basiert auf einem tiefen Naturverst√§ndnis und bewahrheitet sich immer mehr in der Ern√§hrungsforschung. Hochwertige Nahrungs- und Gesundheitsmittel erhalten die nat√ľrliche Zusammensetzung und die Synergie der Inhaltsstoffe und zeichnen sich durch einen hohen Gehalt der wirksamen Pflanzenstoffe aus.

Bioverf√ľgbarkeit ‚Äď sind fermentierte Granatapfelpolyphenole besser?
Gro√üe Unterscheide in der individuellen Bioverf√ľgbarkeit

Granatapfel ist zwar zur Zeit die Gesundheitsfrucht mit der gr√∂√üten Studienevidenz. Jedoch scheint nicht jeder Mensch gleicherma√üen von dieser Wirkung zu profitieren. In der bisher einzigen und aufsehenserregenden Studie mit Prostatakrebspatienten hat sich herausgestellt, dass 83% der Studienteilnehmer auf Granatapfelsaft ansprachen und sich durchschnittlich die PSA-Verdoppelungszeit von 15 auf 54 Monate verl√§ngerte. Unter diesen ‚ÄěRespondern‚Äú gab jedoch es sehr deutliche Unterschiede in der Auspr√§gung dieser Wirkung, was sich an der gro√üen Schwankungsbreite von 54 +/-102 Monaten zeigt (Pantuck et al, 2006). Diese hohe Schwankungsbreite l√§sst sich nicht allein durch die unterschiedliche Beschaffenheit des Tumors erkl√§ren, sondern ist auch auf individuelle Unterschiede in der Bioverf√ľgbarkeit der Granatapfelpolyphenole zur√ľckzuf√ľhren. Durch eine Steigerung der Bioverf√ľgbarkeit z. B. durch Fermentation lie√üen sich vermutlich deutlich bessere Resultate bei Menschen erreichen, die Granatapfelpolyphenole m√§√üig oder gar nicht ins Blut aufnehmen k√∂nnen.

Biotransformation von Granatapfel-Polyphenolen

Im Granatapfel, wie in anderen Pflanzen, liegen die Flavonoide √ľberwiegend in Zuckerbindung vor. Um resorbiert zu werden und ihre Wirkung zu entfalten, m√ľssen diese Zuckerbindungen gespalten und die ‚Äězuckerfreien‚Äú Polyphenole, welche vom Organismus leichter resorbiert werden, freigesetzt werden. Dies leistet im Wesentlichen die Dickdarmflora, teilweise werden die Glykoside auch bereits im D√ľnndarm durch ein spezielles Hydrolyse-Enzym gespalten. Jedoch 5% der Europ√§er und 90% der Afrikaner und Asiaten haben ein Mangel an diesem Enzym (Scalbert, Williamson, 2000).

Die mengenm√§√üig im Granatapfel besonders wichtigen Ellagtannine (hochmolekulare Ellags√§urepolymere) m√ľssen erst enzymatisch in kleinere Molek√ľle wie Ellags√§ure zerlegt werden. Dies findet gr√∂√ütenteils im Dickdarm durch die Stoffwechselenzyme der Darmbakterien statt. Ellags√§ure ist schwer resorbierbar, so dass nur geringe Blutspiegel erreicht werden (Seeram et al., 2006). Daher muss sie von der Dickdarmflora erst weiter zu den so genannten Urolithinen umgebaut werden. Diese Verbindungen sind viel leichter resorbierbarer und an der krebshemmenden Wirkung des Granatapfels beteiligt, wie Untersuchungen an Brustkrebs- und Prostatakarzinomzellen gezeigt haben. (Seeram et al.,2007)

Insbesondere die antiöstrogene Wirkung von Urolithinen könnte bei Brust- und Prostatakrebs interessant sein (Larrosa et al., 2006).

Ob und in welchem Ausma√ü die Urolithine nach dem Genuss von Granatapfelsaft entstehen, ist von Mensch zu Mensch sehr verschieden. So zeigte sich in Bioverf√ľgbarkeitsstudien mit Granatapfelpolyphenolen, dass die Serumkonzentrationen der Wirkstoffe bei verschiedenen Personen sehr stark schwankten (von 0 bis 18 mikroMol/l) und bei zwei der sechs Probanden nicht im Blut auftauchten. Dieses Ph√§nomen wurde in erster Linie auf die individuelle Zusammensetzung der Dickdarmflora zur√ľckgef√ľhrt (Cerd√° et al., 2004; Cerd√° et al., 2005).

Diese Ellags√§uremetaboliten sind aber wohl nicht alleine f√ľr die Wirkung verantwortlich, vielmehr beruht die Gesamtwirkung des Granatapfels auf der Synergie aller Granatapfelinhaltsstoffen (z.B. Galluss√§ure und Flavonoide wie Quercetin, Luteolin, Kaempferol).

Die Granatapfelpolyphenole unterliegen jedenfalls einem komplexen Metabolismus, der aus vielen, ineinandergreifenden Reaktionen besteht. Die individuelle Enzymausstattung sowie die Stoffwechselaktivität der Dickdarmflora, die je nach Beschaffenheit des Darmmilieus starke individuelle Unterschiede aufweist, haben also einen direkten und entscheidenden Einfluss auf die biologische Wirkung des Granatapfels.

Lebendfermentation verbessert Bioverf√ľgbarkeit und Bioaktivit√§t

Seit Jahrtausenden werden Fermentationsprozesse genutzt, um Lebensmittel vertr√§glicher, haltbarer und genie√übarer zu machen. Nebenbei treten au√üergew√∂hnliche gesundheitsf√∂rderliche Wirkungen auf. Das Franz√∂sische Paradox ist der Begriff f√ľr die Beobachtung, dass Franzosen trotz oder wegen ihres regelm√§√üigen Genusses von Wein (=fermentierter Traubensaft) etwa drei Jahre l√§nger leben als z. B. Deutsche oder Amerikaner und wenig Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben. In Japan wird Soja, das bei japanischen Frauen und M√§nnern f√ľr ein deutlich niedrigeres Brust- und Prostatakrebsrisiko als hierzulande mitverantwortlich sein soll, vor allem in fermentierter Form verzehrt (Miso). Der Sauerteig (Hefe und Milchs√§urebakterien) im deutschen Brot macht das Getreide verdaulicher.

Je schw√§cher das Verdauungssystem, die enzymatische Ausstattung und das Darmmikrobiom ist, desto wichtiger ist die Vorfermentation von Lebensmitteln, weil dadurch ex vivo die Pflanzenstoffe aufgeschlossen und bioverf√ľgbarer gemacht werden. Denn letztlich z√§hlt nicht, was man isst, sondern, was auch tats√§chlich aus dem Darm ins Blut aufgenommen werden kann.

Probiotische Mikroorganismen k√∂nnen die fehlende Stoffwechselleistung zum Teil ersetzten, indem sie die enzymatische Umwandlung der schwer resorbierbaren Granatapfel-Polyphenole zu bioverf√ľgbaren und bioaktiven Substanzen bewirken. Diese Mikroorganismen produzieren zudem bei der Fermentation neue Wirkstoffe, Enzyme, Vitamine, organische S√§uren sowie Aromastoffe. Probiotische Mikroorganismen haben selbst sowohl in lebender als auch in inaktivierter Form eine immunmodulierende Wirkung.

Dass fermentierte Granatapfelpolyphenole tats√§chlich besonders wirkungsvoll sind, konnte in einer Reihe von Studien gezeigt werden: In Brustkrebszelllinien zeigten fermentierte Granatapfelsaftpolyphenole die doppelte Wirksamkeit wie frischer Granatapfelsaft bez√ľglich der Wachstumshemmung. Dar√ľber hinaus hemmt fermentierter Granatapfelsaft die beiden Schl√ľsselenzyme Aromatase und 17-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase und blockiert so die √Ėstrogensynthese im Fettgewebe (Kim et al., 2002).

Bei Prostatakarzinomzellen (Kim et al., 2002, Albrecht et al., 2004; Lansky et al., 2005-I und II) wurde gezeigt, dass fermentierter Granatapfelsaft in seiner Wirkung auf die Hemmung der Tumorzellinvasion dem nicht-fermentiertem Granatapfelsaft √ľberlegen war. In einer weiteren Studie konnte gezeigt werden, dass Leuk√§miezellen durch fermentierten ‚Äď nicht aber durch unfermentierten Granatapfelsaft in die Redifferenzierung oder Apoptose gebracht wurden (Kawai et al, 2004).

Auch die Neubildung von Tumorgefäßen konnte durch fermentierte Granatapfelsaftpolyphenole in vivo effektiv verhindert werden (Toi et al., 2003).

Lebendermentierte Granatapfelzubereitungen sind also nachweislich wirksamer als unfermentierte bzw. sind bei Personen mit Darmdysbiose oder mangelhafter Enzymausstattung √ľberhaupt erst wirksam. Ein weiterer positiver Nebeneffekt: Durch die Fermentation werden auch die freien Zucker des Granatapfelmarks abgebaut, wodurch der Zuckergehalt extrem absinkt.

√úberblick der Anti-Krebs-Wirkungen 

  1. Verringerung von Tumorwachstum und Ausbreitung
  2. Erhöhung der Selbstzerstörung von Tumorzellen, vermittelt durch Kaspasen und mitochondriale Signalwege
  3. Förderung der Redifferenzierung von Leukämiezellen
  4. Hemmung krebsfördernder Signalwege durch Phosphorylierungshemmung der MAP-Kinasen, c-met und AKT-Kinase sowie Aktivierungshemmung von mTOR
  5. Regulation des Zellzyklus durch Arretierung in der G0-G1 Phase, Induktion der Gene p21 und p27Kip1, Reduktion der Proteinexpression von Zyklin D1, D2 und E sowie der zyklin-abh√§ngigen Kinasen
  6. Blockade von krebsf√∂rdernden Enzymen: Matrix-Metalloproteasen, Aromatase und 17-√ü Hydroxysteroiddehydrogenase, Ornithindecarboxylase und CYP-Enzymen
  7. Verminderung der Tumorgefäßneubildung (Neoangiogenese)
  8. Regulation und Hemmung von entz√ľndlichen Prozessen durch Hemmung von COX-2, NF-kappaB, TNF-alpha und Proteinkinasen wie MAPK
  9. Zellschutz gegen√ľber freien Radikalen durch antioxidative Wirkung und deutliche Erh√∂hung des Gesamt-Antioxidantien-Status, insbesondere GSH
  10. Bindung von potentiell krebsfördernden Metallen und Bildung von Metall-Polyphenol-Komplexen mit Anti-Krebswirkung
  11. Anti√∂strogene Wirkung auf den krebswachstumsf√∂rdernden √Ėstrogenrezeptor a; Hemmung der √Ėstrogen-bildenden Schl√ľsselenzyme Aromatase und 17√ü-Hydroxysteroid-Dehydrogenase; √ľberwiegend anti√∂strogene Wirkung bei Brustkrebszellen
  12. M√∂glicherweise Steigerung des wachstumshemmenden √Ėstrogenrezeptor-√ü-Agonisten 3√ü-Adiol durch Cyp-7B1-Hemmung (in vitro)
  13. Hemmung der Bildung Androgen-bildender Enzyme und des Androgenrezeptors beim Prostatakarzinom
  14. Wahrscheinliche g√ľnstige Synergieeffekte mit Chemo- und Strahlentherapie durch NF-kappaB-Aktivierungshemmung und Durchbrechung der Apoptoseresistenz von Tumorzellen

Sowohl in der Pr√§vention als auch in der adjuvanten Ern√§hrungstherapie des Prostatakarzinoms spielen die Balance des Androgenrezeptors, der √Ėstrogenrezeptoren alpha und beta, der Phase-1- und Phase-2-Entgiftungsenzymen sowie antioxidativen und insbesondere antientz√ľndlichen Schutzsystemen sowie genetische Faktoren eine zentrale Rolle. In all diesen Bereichen entfalten Granatapfelsaft-Polyphenole eine g√ľnstige, protektive Wirkung.

Konsequenzen f√ľr die √§rztliche Praxis
Insgesamt ist eine abschließende Beurteilung der Studienlage zu Granatapfelpolyphenolen gegenwärtig nicht möglich, wenn die Ergebnisse auch vielversprechend sind.
Eine Empfehlung von Granatapfelsaftpolyphenolen zur Pr√§vention und adjuvanten Ern√§hrungstherapie des Prostatakarzinoms ist jedoch gerechtfertigt. Besonders M√§nner, die keine kurative Behandlung w√ľnschen, sondern lieber beobachtend abwarten (active surveillance), k√∂nnen durch solche aliment√§re Ma√ünahmen und eine gesundes Lebensweise aktiv Verantwortung f√ľr den Verlauf ihrer Erkrankung √ľbernehmen. In Abh√§ngigkeit von der individuellen Tumorbiologie und Bioverf√ľgbarkeit d√ľrfte eine zum Teil deutliche Verlangsamung der Krebsprogression und positive Nebenwirkungen auf Herz und Gef√§√üe zu erwarten sein, was bei einem Alterskarzinom einen Zugewinn von entscheidenden Lebensjahren bedeuten kann.

Positive Nebenwirkungen auf Herz und Gefäße
  • Signifikante Verbesserung der Myokarddurchblutung bei KHK-Patienten (Doppelblinde, placebo-kontrollierte, randomisierte Phase-2-Studie, Sumner et al., 2005)
  • Reduktion von arteriosklerotischen Gef√§√üablagerungen und Bluthochdruck (Placebo-kontrollierte, randomisierte Phase-2-Studie an Patienten mit Karotisstenose, Aviram et al., 2004)
  • antiatherogene und cholesterinsenkende Wirkung bei Diabetikern (ohne Einfluss auf HbA1c und Blutzucker) in klinischen Studien (Rosenblat et al., 2004; Rozenberg et al., 2006; Esmaillzadeh et al., 2006)
  • Granatapfelpolyphenole bewirken weder eine sichere Heilung noch ersetzen sie eine notwendige kurative Behandlung. Doch k√∂nnen sie Standard-Therapien wirkungsvoll erg√§nzen und wahrscheinlich in ihrem Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil verbessern.

Qualit√§t: Granatapfelprodukte weisen gro√üe Unterschiede in der Qualit√§t und im Gehalt an wirksamen Polyphenolen auf. Dies betrifft nicht nur die S√§fte (897 bis 4265 mg/l Polyphenole, Median 2288 mg/l nach Folin-Ciocalteu-Methode; Fischer-Zorn und Ara, 2007), sondern auch Granatapfelextrakte, wo die Polyphenole aufgrund der Hitzetrocknung h√§ufig in hochpolymerisierter, oxidierter Form mit zweifelhafter Bioverf√ľgbarkeit vorliegen. Vorzuziehen sind schonende Trocknungsverfahren wie die Gefriertrocknung.

Einnahmemenge: Zur Gesunderhaltung d√ľrfte t√§glich ein halbes bis ein Glas Granatapfelsaft (ca. 280 ‚Äď 560 mg/l Polyphenole als Galluss√§ure-√Ąquivalent) ausreichen. Bei bestehendem Prostatakarzinom sollte, wie in den Studien, mindestens 1 Glas/Tag (560 mg/l Polyphenole) getrunken werden, wobei fermentierte Polyphenole eine h√∂here Bioaktivt√§t aufweisen. Ob gr√∂√üere Mengen auch mehr bewirken, ist unklar. In der Pr√§vention ist dies zu verneinen, beim Karzinom durch gr√∂√üere zytostatische Effekte durchaus denkbar. Hochdosierte, zytostatische Dosen von Polyphenolen sollten besser unter √§rztlicher Kontrolle der Leber- und Nierenwerte eingenommen werden.

Die Bioverf√ľgbarkeit von Polyphenolen ist am h√∂chsten, wenn sie separat von den Hauptmahlzeiten verzehrt werden (Manach et al., 2004). In Milch sind Eiwei√üverbindungen enthalten, die Tannine binden. Dies kann sich m√∂glicherweise negativ auf die Bioverf√ľgbarkeit der Polyphenole auswirken.

In der Pantuck-Studie wurde bei 83% der Studienteilnehmer eine signifikante Verlangsamung des PSA-Anstiegs festgestellt. 15% der Teilnehmer hatten auch noch nach 24 Monaten einen absoluten PSA-Abfall. Da sich die Tumorbiologie im Laufe der Zeit, insbesondere auch unter Hormonblockade, ver√§ndert, k√∂nnen Wirkstoffe ihre Wirkung verlieren. Sollte daher nach einigen Jahren der PSA-Wert pl√∂tzlich deutlich schneller ansteigen, sollten andere Ma√ünahmen in Erw√§gung gezogen werden. Wird durch Granatapfelsaft keine Wirkung erzielt, sind fermentierte, bioaktivere Granatapfelpolyphenole eine zweite Option. (Allerdings ist bei neuroendokrinen Prostatakarzinomen auf PSA kein Verlass.) 

Res√ľmee

Der Granatapfel ist die zur Zeit in klinischen Studien am besten untersuchte Frucht mit √ľberzeugenden antikanzerogenen, antiarteriosklerotischen und immunmodulierenden Wirkungen. Die klinische und pr√§klinische Datenlage rechtfertigt den Verzehr von Granatapfelsaftpolyphenolen in der adjuvanten Ern√§hrungstherapie und Chemopr√§vention von Prostatakrebs. Neuste Forschungsergebnisse zeigen interessante Perspektiven bez√ľglich des hormonrefrakt√§ren Prostatakarzinoms auf. Granatapfelpolyphenole bilden m√∂glicherweise eine sinnvolle, synergistische Erg√§nzung zu Standardtherapien. Sicher besteht noch viel Forschungsbedarf und sicher kann der Granatapfel keine gesunde Lebensweise und ausgewogene, pflanzenreiche Ern√§hrung als die wichtigsten Schutzfaktoren vor Krebs und Herz-Kreislauf-Erkrankungen ersetzen, doch liefert die aktuelle Forschung viele Gr√ľnde, warum der Granatapfel wohl mit Recht seit Jahrtausenden als ein Lebenselixier galt.

 

Anmerkung: Sehen Sie dazu auch die Videos auf der Unterseite Videos ¬Ľ 

 

Literatur beim Verfasser.


Eigene Literatur: 

  • Jacob LM (2007) Granatapfel: Pr√§vention und adjuvante Ern√§hrungstherapie bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen. EHK 56:602-610.
  • Jacob LM (2007) Granatapfel: Pr√§vention und adjuvante Ern√§hrungstherapie bei Krebserkrankungen.
    EHK 56:464-473.
  • Jacob LM und Klippel KF (2008) Granatapfelpolyphenole gegen Prostatakarzinom, Deutsche Zeitschrift f√ľr Onkologie; 40:112-119
  • Jacob LM (2008) Granatapfel als Zellregulator, Komplement. integr. Med.; ¬∑ 02/2008: 16-20